¿Cómo hizo la droga Velpatasvir tal milagro?

Eso fue rápido.

Velpatasvir solo obtuvo su nombre el año pasado y anteriormente se conocía como GS-5816. Ese compuesto solo se anunció en 2013 cuando Gilead mostró los primeros estudios in vitro en un puñado de carteles. [1] [2] Hay muy poca información disponible sobre este compuesto de seguimiento. El siguiente fue más o menos el resumen de su presentación de póster.

Para comprender la importancia médica de este estudio, Sofosbuvir es el inhibidor NS5B mejor de su clase de Gilead (para más información, consulte el enlace). [3] Estos inhibidores funcionan más rápido cuando se combinan con un inhibidor de NS5A como Daclatasvir o Ledipasvir (que componen la combinación de Sofosbuvir + Ledipasvir = Harvoni) o el combo de Viekira Pak. Divulgación: soy un empleado de Bristol-Myers Squibb que produce Daclatasvir . Sin embargo, el VHC consta de 7 genotipos diferentes. Harvoni y Viekira Pak están aprobados contra los genotipos 1a, 1b. Harvoni está indicado para los genotipos 4, 5 y 6. Para el tratamiento de los genotipos 2 y 3, sofosbuvir generalmente se combina con ribavirina o interferón, que tiene notables efectos secundarios. Mientras que el 70% de los pacientes tienen genotipo 1, para el resto de los pacientes con las otras variantes, todavía están atrapados con la terapia más riesgosa (y más costosa y más larga).

Creo que esta es la estructura de GS-5816. Aún no está publicado en ninguna revista. [4]

A modo de comparación, aquí está la estructura de Ledipasvir, el inhibidor NS5A de primera generación utilizado en Harvoni. Desde el punto de vista estructural, son bastante similares, por lo que parece que GS-5816 es el producto de una buena medicina antigua.

El resumen más claro de los 4 ensayos de Fase III se puede encontrar en el sitio web de Gilead. [5] ASTRAL-1 se ejecutó en los genotipos 1, 2, 4, 5, 6. [6] ASTRAL-2 se centró en el genotipo 2. ASTRAL-3 se centró en el genotipo 3. [7] ASTRAL-4 se centró en pacientes con VHC con cirrosis de Child-Pugh. [8] Estos pacientes previamente recibieron tratamiento con interferón pero tuvieron una respuesta deficiente y generalmente están muy enfermos.

Creo que algunas cosas interesantes se destacan. ASTRAL-1 ocurrió entre julio de 2014 y diciembre de 2014, pero a pedido de la FDA, ASTRAL-2 y 3 se iniciaron en septiembre de 2014-julio de 2015 para tener un estudio aislado de los genotipos 2 y 3. Para un estudio de 24 semanas que es increíblemente rápido. Como se discutió en otra parte, los ensayos clínicos a menudo están limitados por la velocidad de la inscripción de los pacientes y estos estudios pueden llevar años. [9] Aquí, pudieron encontrar voluntarios para un estudio de 1000 pacientes en semanas. Una nota interesante sobre el diseño del ensayo clínico, el equipo de ASTRAL-1 sabía que la tasa de curación histórica era del 85% y era capaz de alimentar correctamente el ensayo para obtener un estudio estadísticamente significativo en el primer intento. Además, se utilizó la secuenciación profunda para identificar y estratificar los genotipos del VHC. En ASTRAL-1, el 42% de los pacientes tenían resistencia a NS5A y el 9% tenían resistencia a NS5B.

El impacto en el mercado puede ser significativo para Achillion, que fue un ex socio de Gilead y un posible objetivo de adquisición. Achillion estaba trabajando con Janssen en su propio inhibidor NS5A de segunda generación, odalasvir. Este anuncio puede acabar con el mercado de un producto competidor y eliminar la exageración de la adquisición.

¿Cómo surgió Gilead con Velpatasvir? Realmente suena como una buena ciencia sólida. Ledipasvir fue desarrollado para ser el mejor inhibidor de NS5A y se reconoció que funcionaba bien con los inhibidores de NS5B. También se entendió que la mayoría de los inhibidores de NS5A específicos solo para ciertos genotipos de N5SA y que había una clara necesidad no satisfecha para pacientes con genotipos de VHC 2 y 3. Con la ayuda de algunos modelos computacionales [10], Gilead desarrolló ensayos para todos los Los genotipos de VHC para detectar un inhibidor de pan-genotipo NS5A para realizar un seguimiento de sus ensayos de Ledipasvir 2014 y aprovechar su ventaja estratégica en el mercado de VHC, pudieron aumentar rápidamente 4 grandes ensayos clínicos para demostrar la eficacia clínica de su combinación de fármacos de próxima generación .

Esa es realmente buena ciencia. No hace mucho, Gilead declaró que estaba planeando erradicar el VHC. Este compuesto forma parte de la licencia de Gilead con fabricantes de genéricos indios, pero parece que MSF está impugnando esa decisión. [11] [12] Con este medicamento, Gilead se encuentra ahora un paso más hacia ese objetivo. [13]

Notas a pie de página

[1] GS-5816, un inhibidor NS5A del VHC de segunda generación con actividad antiviral potente, amplia cobertura genotípica y una barrera de alta resistencia

[2] Página en journal-of-hepatology.eu

[3] La respuesta de Christopher VanLang a ¿Cómo fue Sovaldi, la droga que ahora está siendo comercializada por Gilead, descubierta por primera vez por Pharmasset?

[4] CAS # 1377049-84-7, Velpatasvir, GS 5816, Methyl [(2S) -1 – [(2S, 5S) -2- [9- [2 – [(2S, 4S) -1 – [( 2R) -2 – [(metoxicarbonil) amino] -2-fenilacetil] -4- (metoximetil) pirrolidin-2-il] -1H-imidazol-5-il] -1,11-dihidroisocromeno [4 ‘, 3’: 6,7] nafto [1,2-d] imidazol-2-il] -5-metilpirrolidin-1-il] -3-metil-1-oxobutan-2-il] carbamato

[5] Página en gilead.com

[6] Sofosbuvir y Velpatasvir para la infección por el genotipo 1, 2, 4, 5 y 6 del VHC – NEJM

[7] Sofosbuvir y Velpatasvir para la infección por el genotipo 2 y 3 del VHC – NEJM

[8] Sofosbuvir y Velpatasvir para el VHC en pacientes con cirrosis descompensada – NEJM

[9] ¿Por qué los ensayos clínicos para medicamentos nuevos tardan varios años? Sorprendentemente, el 72% de los estadounidenses están dispuestos a participar de ellos.

[10] Inhibición del virus de la hepatitis C NS5A por miméticos de giro γ basados ​​en fluoroolefina.

[11] Página en gilead.com

[12] Respuesta de MSF al anuncio de Gilead sobre la inclusión del medicamento contra la hepatitis C GS-5816 en licencia voluntaria

[13] Gilead y Georgia intentarán la erradicación de Hep C por Christopher VanLang en Making Drugs