Trabajé con GSK en el lanzamiento de Mekinist (trametinib), el primer inhibidor MEK comercialmente disponible, para tratar el melanoma metastásico.
La teoría detrás de este producto fue que en el melanoma BRAF con mutación positiva, que incluso un inhibidor de BRAF como dabrafenib o vemurafenib solo sería efectivo durante tanto tiempo antes de seleccionar las células tumorales que tienen una mutación de conductor diferente y que ya no responderían a un Inhibidor de BRAF Esto ciertamente se desarrolló en la monoterapia BRAF para el melanoma metastásico, que tuvo un beneficio razonable para la SSA. ZELBORAF® (vemurafenib) Tablets Información sobre el tratamiento y el beneficio del sistema operativo, pero ninguno es realmente abrumador. Vemurafenib en monoterapia tiene una SG media de 13,6 meses (frente a 10,3 con terapia basada en dacarbazina, que no funciona tan bien) y una SSP media de 5,3 meses frente a 1,6 para dacarbazina. Claramente está funcionando, pero no por tanto tiempo.
MEK1 y MEK2 demostraron ser “vías de escape tumoral” después de la inhibición de BRAF más allá de BRAF: el siguiente paso para la terapia de melanoma, es decir, las mutaciones de los conductores que impulsan activamente la progresión del tumor incluso después de que se haya inhibido BRAF.
Sin embargo, en lugar de tratar secuencialmente a los pacientes con un agente después de que falle el siguiente, GSK (y ahora también Roche con vemurafenib + cobimetinib) mostró que los pacientes podían vivir sin enfermedad durante más tiempo sin casi ningún aumento de los efectos secundarios con la terapia combinada de ambos. Inhibidor de BRAF y MEK al mismo tiempo. (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406037), y que recientemente se ha demostrado que proporciona un beneficio de OS de 25,1 meses frente a 18,7 meses de monoterapia (Dabrafenib y trametinib versus dabrafenib y placebo para Val600 Melanoma BRAF-mutante: un control aleatorio multicéntrico, doble ciego, fase 3 … – PubMed – NCBI)
Con la excepción de los pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación NRAS (que son aproximadamente el 20% de la población, y normalmente no se superponen con mutaciones BRAF que son más del 50%), la monoterapia con inhibidores de MEK no parece ofrecer una gran cantidad de beneficio, así que creo que los veremos principalmente en combinación.
Si está familiarizado con la categoría, notará que no me he dirigido al elefante de 800 libras en la habitación, que es inmunoterapia. Cuando lanzamos Tafinlar y Mekinist solo estábamos compitiendo con Yervoy, que no funcionó tan bien en la mayoría de los pacientes. Pero con Opdivo por ahí y ahora la terapia de combinación de ambos agentes, la verdadera pregunta será dónde están los inhibidores de BRAF y MEK en la línea de terapia para la mayoría de los pacientes. Supongo que se trasladarán a las últimas líneas de terapia debido a los resultados espectaculares que hemos comenzado a ver con las inmunoterapias, pero ahora estamos un poco más allá del alcance del tema en cuestión.
