¿Cómo hacen las compañías farmacéuticas para encontrar curas para las enfermedades?

Déjame darte el proceso de una manera breve.
1. identificación del objetivo:
El descubrimiento de fármacos basado en objetivos comienza con una comprensión exhaustiva de los mecanismos de la enfermedad y el papel de las enzimas, receptores o proteínas dentro de la enfermedad. Un objetivo es un término amplio que puede aplicarse a una variedad de entidades biológicas que pueden incluir, por ejemplo, proteínas. genes y ARN. patología. Como tal, uno de los pasos más importantes en el desarrollo de un nuevo medicamento es la identificación del objetivo y

2. Validación de objetivos
El papel en la enfermedad debe definirse claramente antes de que se busquen fármacos que actúen en su contra, las poblaciones de pacientes susceptibles de intervención usando este objetivo deben identificarse, y los experimentos simples llevados a cabo para confirmar la regulación del objetivo (o sus efectos posteriores) tienen el efecto esperado en un sistema celular.

3.Lead Generation:
Esta actividad se ve facilitada por la aplicación de tecnologías integradas que mejoran la productividad junto con la evaluación temprana de propiedades similares a las drogas en el proceso de refinamiento del plomo para asegurar que se pueda lograr un perfil de actividad balanceado antes de comprometerse con un programa completo de optimización de clientes potenciales.

4.Lead Optimization:

El objetivo del proceso de optimización del plomo es identificar compuestos adecuados para las pruebas en un entorno clínico. Para lograr esto, el químico medicinal necesita optimizar todos los parámetros como la dosis, la toxicidad y la potencia.

(Varias fuentes y libros de texto)

Tendría que estar en desacuerdo cortésmente con los comentarios hechos por Andrew de Andrade de que las compañías farmacéuticas no desean encontrar curas para las enfermedades.

Lamentablemente, esto parece haber sido un consenso general desde hace bastante tiempo ahora que las compañías farmacéuticas en realidad no tienen interés en descubrir curas para las enfermedades: http://www.healthline.com/diabet …; – en cambio, se cree que simplemente no tienen ninguna intención de encontrar curas, ya que obtienen ganancias increíblemente aptas manteniendo el status quo y manteniendo a los pacientes tomando medicamentos.

Sin embargo, la realidad es que las compañías farmacéuticas están trabajando arduamente para tratar de identificar las formas en que pueden mejorar los tratamientos para algunas de las enfermedades más mortales del mundo. Existen numerosas organizaciones que participan en soluciones de I + D, por ejemplo, https://www.alcura-health.com/we … que desacredita el mito de que hay pocas intenciones de encontrar curas adecuadas.

Trate de imaginar cuántos miles de millones de libras se invierten en tratar de encontrar nuevas curas para las enfermedades; sin duda, una cura para el VIH y el SIDA valdría mucho más dinero para estas empresas en lugar de mantener el status quo.

Tristemente, simplemente no sabemos lo suficiente sobre las enfermedades más mortales del mundo para realmente desarrollar tratamientos transformadores. Afortunadamente, algún día esto cambiará y finalmente viviremos en un mundo libre de las enfermedades más letales que han plagado a la humanidad.

Es REALMENTE jodidamente duro. Ahora trabajo en Schrodinger, y fue un rudo despertar de un ambiente académico (Stanford / Folding @ home) donde te imaginas que lanzar un trozo de hertz en un problema lo resolverá.

En Schrodinger, nos enfocamos en la etapa de descubrimiento / optimización de plomo. Trabajamos con muchas compañías farmacéuticas y de biotecnología para ayudarlas a identificar moléculas prometedoras utilizando métodos computacionales y de modelado basados ​​en la física. Entonces esta respuesta no profundizará en los aspectos clínicos (Fase I / II / III).

En los enfoques de descubrimiento basados ​​en la estructura, comenzamos con un objetivo de interés. Esto es generalmente el resultado de mantenerse al día con los últimos documentos de biología en Nature / Cell.

Por lo general, el objetivo inicial es encontrar algo que se una al objetivo. El siguiente paso es obtener una estructura cristalina, esto es bastante fácil si tienes una proteína bien definida (es decir, proteínas que NO son intrínsecamente desordenadas) que no es demasiado grande. Luego intente encontrar su sitio activo, y espero que sea el correcto, y no el sitio alostérico, o algún otro bolsillo que parezca un sitio activo. Entonces sería realmente ideal si tienes una estructura de cristal atracado.

Así que ahora tienes un candidato de línea de base que se une a medias a tu objetivo. Entonces necesitas trabajar en optimización de leads, es decir. mejorar los diversos grupos funcionales de su ligando hasta que se una lo suficientemente fuerte.

Y este es solo el problema de afinidad para su objetivo ON, es decir, la proteína a la que supuestamente se une su medicamento. También debe seleccionar en contra de sus objetivos desactivados, es decir, proteínas a las que DEFINITIVAMENTE no desea que su medicamento se una. A veces, el sitio activo de su objetivo se ve casi exactamente igual a su fuera del objetivo, como si tuviera los EXACTOS MISMOS residuos del sitio activo pero difiere por algún aminoácido en la capa externa, separando los residuos ligeramente en la variante OFF. . Imagine que tiene gemelos, y desea hacer un suéter que se ajuste perfectamente a uno de ellos, y el otro NO. Es jodidamente difícil.

Este es solo el problema de selectividad . Lo cual puede ser resuelto en cierta medida por técnicas como la Perturbación de Energía Libre (en qué trabaja mi equipo). Oh, también tienes que ver una * tonelada * de estas cosas.

Entonces debes lidiar con el problema de solubilidad . Porque si tu compuesto no es soluto, lo vas a cagar al día siguiente. Luego tiene la permeabilidad , que es la capacidad de la droga para cruzar barreras y entrar a la célula. Esto es solo para farmacodinámica, es decir. cómo la droga afecta el cuerpo. Debe asegurarse de que su medicamento no sea destruido por el ácido del estómago, el hígado o cualquiera de las otras mil cosas en su cuerpo para asegurarse de que las moléculas que come sean realmente seguras.

Estos son problemas generales de ADMET: absorción, distribución, metabolismo y toxicidad, que tienen que ver con la farmacocinética (es decir, cómo el cuerpo maneja el medicamento).

Luego tienes biología, donde descubres más tarde, “oh este objetivo ni siquiera hace lo que creo que hizo, en cambio este fármaco funcionó activando un camino completamente al azar fuera del objetivo que simplemente se veía similar”.

Y esto es todo incluso antes de que llegue a los humanos.

Respondiendo muy brevemente, hay dos filosofías: enfoque basado en objetivos y enfoque de fenotipo para el descubrimiento de fármacos.

1. El enfoque basado en el objetivo comienza con los biólogos que identifican un “objetivo” de la biología, generalmente una proteína que es responsable de cierto proceso involucrado en un mecanismo particular de la enfermedad. La idea es que la inhibición de esta proteína finalmente conducirá a un efecto drástico en esa enfermedad. Entonces, una vez que se propone el objetivo, el siguiente objetivo es filtrar numerosas moléculas pequeñas con el objetivo de encontrar el “golpe” apropiado, es decir, la molécula con afinidad sustancial con el objetivo. A continuación, se estudian los impactos para llegar a compuestos de plomo y, finalmente, a través de diferentes pasos de modificación química, pruebas, etc., el compuesto, con suerte, entra en un ensayo clínico.

La ventaja de este enfoque es que las pruebas iniciales de bioactividad se realizan in vitro, en tubos o viales, y este es un proceso relativamente fácil y rápido. Inmediatamente se obtiene el perfil de actividad de un ensayo y se sabe que los compuestos están activos.

El problema con el enfoque basado en Target, sin embargo, es que el objetivo inicialmente propuesto podría, de hecho, no ser muy efectivo. Y que la inhibición de ese objetivo no conducirá a una eficacia suficiente para curar la enfermedad. Pero esto solo se verá en los ensayos clínicos, que está muy lejos del comienzo y seguramente no es bueno averiguar, después de haber invertido tanto tiempo y dinero, que su medicamento no es lo suficientemente eficiente.

2. El enfoque basado en el fenotipo, en el caso contrario, busca la actividad inicial de algunos compuestos sobre cierta característica fenotípica en el organismo. Por ejemplo, presión arterial o mareo. Si sabe que se descubrió que un corpus de, digamos, fuente natural está disminuyendo la somnolencia, puede extraer los compuestos y modificarlos químicamente para optimizar las características similares a las de las drogas. Pero ya sabes que de hecho es activo y tienes una probabilidad bastante alta de que en los ensayos clínicos tengas un medicamento eficaz con suficiente eicosis.

El problema con eso, sin embargo, es que la prueba de bioactividad inicial se realiza in vivo, en una célula viva, que es un proceso muy complejo y lento, en comparación con las pruebas de bioensayo in vitro. El otro problema importante es que tienes que inventar ese compuesto activo inicial, lo cual es una cuestión de suerte.

Ambos enfoques son utilizados por la industria, aunque el enfoque basado en el objetivo es más popular.

Con toda la reciente controversia sobre el costo de los principales medicamentos recetados, nos preguntamos cómo exactamente las compañías farmacéuticas deciden cuánto deberían cobrar por un medicamento. Así que le pedimos a la corresponsal de política de salud de NPR, Alison Kodjak, que lo investigara.

ALISON KODJAK, BYLINE: Las empresas hacen un montón de análisis para descubrir qué costará su nuevo medicamento. Miran el mercado e intentan estimar el número de pacientes y cuánto tiempo los pacientes deberán tomarlo. Pero al final, establecer un precio se reduce a una cosa.

DARIUS LAKDAWALLA: Entonces están tratando de descubrir qué personas estarán dispuestas a pagar por el medicamento. Quiero decir, suena muy simple, pero realmente lo es, creo, en muchos casos así de simple.

KODJAK: Darius Lakdawalla es profesor de la USC en Los Angeles, que estudia cómo las compañías farmacéuticas llegan a un acuerdo sobre sus precios.

LAKDAWALLA: Usualmente hablan con compañías de seguros. Miran lo que las compañías de seguros están pagando por otros medicamentos similares. Probablemente estén hablando con los médicos para comprender qué tan probable será el uso de su medicamento frente a cualquier otra alternativa en el mercado.

KODJAK: Esa es la lógica que entró en el precio de $ 84,000 que Gilead Sciences puso en una botella de Sovaldi, el medicamento que puede curar la hepatitis C (Sofosbuvir con Velpatasvir) en la mayoría de los casos. Ese precio generó críticas masivas y provocó una investigación del Senado por meses el año pasado. Aquí está el senador Ron Wyden, un demócrata de Oregon, en una conferencia de prensa.

(SONIDO SINCRÓNICO DE LA CONFERENCIA DE PRENSA)

RON WYDEN: Las compañías siguieron un esquema calculado para fijar precios y comercializar su medicamento contra la hepatitis C (Sofosbuvir con Velpatasvir) en función de un objetivo: maximizar los ingresos independientemente de las consecuencias humanas.

KODJAK: Pero los detalles de esa investigación del Senado muestran que Gilead siguió el procedimiento estándar para determinar el precio. Hablaron con médicos y aseguradoras y analizaron cuánto costaban los tratamientos anteriores. Pratap Khedkar es un consultor que ayuda a las compañías farmacéuticas a pagar sus medicamentos. Él dice que las drogas innovadoras pueden cobrar una prima.

PRATAP KHEDKAR: Entonces, una droga mucho mejor es mucho más efectiva y, por lo general, el principio es que, si se está mucho mejor, se puede obtener al menos una prima de precio del 10 o del 15 por ciento.

KODJAK: Sovaldi era una droga mucho mejor, y resulta que no era mucho más costosa que los tratamientos que reemplazó. De acuerdo con el informe del Senado, las aseguradoras y los médicos le dijeron a la compañía farmacéutica Gilead que $ 84,000 – o una píldora de $ 1,000 por una – era razonable, pero eso no duró mucho. Esto se debe a que el medicamento para la hepatitis solo se necesita de 12 a 24 semanas, un ciclo relativamente rápido que es bueno para los pacientes y que puede generar grandes beneficios a corto plazo para las compañías farmacéuticas. Pero a las aseguradoras no les gusta gastar tanto dinero tan rápido y están tratando de restringir el acceso.

KHEDKAR: Esa es la paradoja de que algo que es un gran avance es curarlo de forma relativamente instantánea a medida que avanzan estas cosas. El beneficio se acumula tan rápidamente y la compañía de seguros no puede permitirse el lujo de acumular el pago tan rápidamente.

KODJAK: Khedkar dice que las aseguradoras no están interesadas en el costo total de un tratamiento. Están más interesados ​​en el pago mensual.

KHEDKAR: La forma en que la compañía de seguros lo mira es una métrica llamada por miembro, por mes.

KODJAK: Eso significa que a los ojos de una aseguradora, los tratamientos costosos son mejores si toman más tiempo, y eso no siempre es bueno para los pacientes. Así que el precio de Sovaldi era lógico en relación con sus predecesores, pero el debate se centró en cambio en el gran número. Lakdawalla, de la USC.

LAKDAWALLA: Muy pocas personas han argumentado que el medicamento no produce mucho valor. La óptica de los precios se convirtió en parte del problema porque se prestaba a la retórica, como, esto es una píldora de mil dólares y así sucesivamente.

KODJAK: Lo que dice es desafortunado porque una curación rápida es claramente mejor para los pacientes. Hipotéticamente, él dice …

LAKDAWALLA: Creo que hubiera sido mejor si hubieran vendido una pastilla por $ 85,000. Imagínese si acaba de tomar una píldora y termina. Sin embargo, piense en los titulares si lo hubieran hecho.

KODJAK: Entonces Gilead aterrizó en un precio que fue justificado por algunas métricas pero no pasó la prueba de relaciones públicas. Ahora, solo dos años después de su lanzamiento, Sovaldi tiene al menos dos competidores. El precio actual: aproximadamente la mitad de lo que era en 2014. Alison Kodjak, NPR News, Washington.

Además de la descripción estándar del “aquí está el proceso de I + D”, hay otra forma en que la gran farmacéutica lo hace … comprando / adquiriendo propiedad intelectual y activos de compañías más pequeñas . Estos, a su vez, a menudo provienen de investigaciones basadas en la universidad. A un colega mío le gusta decir que el gran farmacéutico rara vez innova, lo adquiere, y la mayor parte del trabajo de I + D que hace es construir cortafuegos de patente. Con algunas calificaciones, creo que es en gran parte correcto.

Algunas veces, las curas se descubren por accidente.

Otras veces siguen un camino sugerido por la naturaleza: las víctimas de la serpiente de parálisis de veneno de serpiente, por lo tanto, las compañías farmacéuticas investigan y realizan experimentos con veneno de serpiente para ver si puede “parálisis” o dolor neutral entre ciertas vías nerviosas en humanos …

Comienzan por identificar una condición que desean tratar. Después de investigar la forma en que funciona la condición, identifican objetivos clave para el medicamento que se utilizará; estas serán cosas que son esenciales para el mecanismo de los trastornos. Los laboratorios de investigación crearán candidatos a medicamentos que interactúen con el objetivo. En esta etapa, hay miles de candidatos.

Los medicamentos se eliminan en función del tamaño, la forma, la toxicidad, la bioactividad, las condiciones funcionales (pH, temperatura), etc.

El resto del proceso implica obtener la dosis correcta, la formulación y el método de administración, a través de ensayos clínicos. Por supuesto, el proceso real es mucho más detallado, pero eso no es lo que preguntaste. Si está interesado, una búsqueda rápida en Google le proporcionará la información

Cada nuevo tipo (clase) de droga que se encuentra, con un mecanismo de acción único, se considera un gran avance. Esto implica una amplia investigación sobre el funcionamiento de la célula y el efecto que desea lograr con la droga. Básicamente, esto lleva mucho tiempo descubrir (10 a 15 años) y más tiempo para los ensayos clínicos (5 a 10 años) antes de que se pueda iniciar el medicamento.

Después de fabricar el fármaco prototipo (el primer medicamento de su clase), los siguientes medicamentos de la clase se preparan simplemente agregando un grupo químico o eliminándolo para que la vida media (duración de la acción) del medicamento o sus efectos adversos reducido. Esto lleva bastante poco tiempo (1 a 2 años) y una vez que se realizan los ensayos clínicos, se puede iniciar el medicamento.

La verdad triste:

A las compañías farmacéuticas no les gusta inventar curas. Prefieren inventar tratamientos.

Muchas compañías farmacéuticas prefieren que las personas permanezcan enfermas con una alta calidad de vida con tratamiento. Curar a un paciente significa perder un cliente.

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