El diseño de fármacos que hace uso de una relación estructura-actividad cuantitativa (QSAR) requiere ligandos, conjuntos de datos correspondientes y un modelo que hace uso de los datos. El principio subyacente para emplear QSAR es una estructura similar que implica una actividad similar. Para el diseño de fármacos basado en QSAR, esto significa que los ligandos estructuralmente similares tendrán una actividad biológica similar.
En primer lugar, se requiere un conjunto de datos: uno para capacitar al modelo QSAR y otro para validar el modelo. Cada compuesto (medicamento) se compone de características, y la colección de cada conjunto de características define el conjunto de datos.
Las características describen la molécula y se usan para predecir la actividad de interés. Hay una variedad de características, que incluyen área de superficie polar topológica, logP y la cantidad de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno. Los QSAR también pueden incluir características 3D, que pueden predecir la conformación tridimensional de la molécula. A partir de la estructura 3D, la actividad puede predecirse mejor.
Seleccionar las características correctas es una tarea importante. A continuación hay algunas características más de ejemplo: [1]
Una vez que se han seleccionado las características, comienza el entrenamiento modelo. Se pueden usar diversos métodos para entrenar el modelo, y entre ellos se encuentran los métodos de aprendizaje automático. [2] [3] [4] Elegir el modelo correcto es una tarea que requiere muchas consideraciones, incluida la interpretabilidad ( es decir , no una caja negra que arroja buenos resultados) y explica el sesgo en el modelo.
El modelo puede ser de regresión o clasificación, dependiendo de lo que el QSAR esté intentando predecir. Por ejemplo, si el QSAR busca predecir [matemáticas] K_i [/ math] para un par de ligando-receptor particular, se puede usar un modelo de regresión. Si el objetivo, sin embargo, es predecir impactos clasificando un compuesto como “golpe” o “no es un golpe”, entonces el QSAR sería un modelo de clasificación.
Una vez que el modelo ha sido entrenado, el modelo procesa las características seleccionadas de otro conjunto de datos y conjunto de moléculas. Comparando valores reales y pronosticados, los resultados de este conjunto evalúan la validez del QSAR. Como tal, el segundo conjunto se puede conocer como el conjunto de datos de validación.
Con un modelo válido, una pantalla virtual de alto rendimiento puede resaltar medicamentos candidatos, y estos éxitos virtuales pueden evaluarse experimentalmente. Estos éxitos virtuales pueden convertirse en pistas y, finalmente, en drogas.
Aquí hay un diagrama de flujo general del proceso: [5]
Para obtener una descripción más detallada del proceso y más detalles sobre la selección de características, consulte esta revisión de Drug Discovery Today .
Notas a pie de página
[1] Descriptores y sus métodos de selección en el análisis QSAR: paradigma para el diseño de fármacos
[2] Modelado computacional de los inhibidores de la β-secretasa 1 (BACE-1) utilizando enfoques basados en ligandos
[3] Máquinas de vectores de soporte: Desarrollo de modelos QSAR para predecir la actividad anti-VIH-1 de derivados de TIBO
[4] Mínimos cuadrados parciales (PLS): sus fortalezas y limitaciones
[5] Descriptores y sus métodos de selección en el análisis QSAR: paradigma para el diseño de fármacos
