¿Tener bolsillos hidrofóbicos hace que una proteína sea más “drogable”?

Como lo indicaron los otros encuestados, la respuesta puede ser complicada. Sin embargo, la regla de cinco de Lipinski proporciona una breve lista de verificación para compuestos similares a los medicamentos. Incluyen:

  • No más de 5 donantes de bonos H
  • Una masa molecular no mayor a 500 daltons
  • Un log P no mayor que 5

Sin embargo, incluso cuando las proteínas pasan los tres criterios de la regla de cinco (que a menudo no lo hacen debido a su tamaño), la vía de administración puede seguir siendo un obstáculo importante para el desarrollo de fármacos. Las píldoras son la forma de dosificación con el mayor nivel de cumplimiento, pero la ingestión de productos biológicos por vía oral puede hacer que sean digeridas o desnaturalizadas en el tracto gastrointestinal, e incluso si no están sujetas al metabolismo de primer paso. Debido a su tamaño, las proteínas son difíciles de administrar por vía transdérmica. La gente odia recibir inyecciones y goteo intravenoso, y pagar a los profesionales de la salud para que los administren es costoso.

La solubilidad es otro problema. ¿Puedes disolverlo en aceite o agua a una concentración lo suficientemente alta para una dosis eficaz? DMSO es genial, pero no desea inyectar a nadie (o animales de laboratorio) con más del 2% de solución DMSO. Las nanopartículas son un buen trabajo, pero vienen con un nuevo conjunto de desafíos.

Bueno, supongo que depende de tu definición de drogabilidad. En general, las moléculas parecidas a las drogas son hidrofóbicas (podría tener algo que ver con la forma en que las seleccionamos y las seleccionamos), por lo que los bolsillos hidrófobos serían los candidatos ideales para ellas. ¿No es así? Desde el punto de vista de la identificación del líder, no estoy de acuerdo y me resulta aún más difícil realizar cualquier tipo de diseño basado en la estructura cuando hay pocos lugares para interacciones específicas.

Los bolsillos hidrofóbicos son espadas de doble filo en el diseño de fármacos. Golpea con más frecuencia a su objetivo, pero también ataca con mayor frecuencia objetivos no deseados (piense en los efectos secundarios).

No necesariamente. Ciertamente, los bolsillos hidrofóbicos pueden hacer que una proteína sea más farmacutica. Sin embargo, existen otras características estructurales y fisicoquímicas de los bolsillos vinculantes, y del objetivo, que contribuyen a la “farmacodependencia”.

La primera respuesta hace varios puntos buenos con respecto a la identificación de compuestos ‘golpeados’.