El plegamiento de proteínas no se trata solo de predecir estructuras a partir de secuencias, sino también de identificar diferentes estados explorados por una proteína, o comprender el paisaje proteico. Puedo pensar en dos / tres adiciones principales a la comunidad de diseño de fármacos (aparte de diseñar fármacos peptídicos y modificar o diseñar proteínas / enzimas), que se han originado a partir de estudios de plegamiento de proteínas:
Incorporando flexibilidad de proteína:
- Sabemos a ciencia cierta que * a * única conformación no es una representación adecuada de una molécula de proteína. También sabemos que, en el caso de las enzimas, la hipótesis de bloqueo y llave no explica el estado de transición y, por lo tanto, se considera obsoleta. Por lo tanto, comprender la dinámica y la flexibilidad de las proteínas es importante ya que desempeña un papel en la función de la proteína y la catálisis. Esto significa que los ligandos de acoplamiento o cribado con una sola molécula de proteína no son suficientes.
Figura (de L a R): imágenes de dibujos animados de embudos plegables representativos de proteínas flexibles, proteínas rígidas y transiciones plegables todo o nada de una sola conformación. [Adaptación de la flexibilidad proteica en el diseño de fármacos computacionales.]
- La contabilidad de la selección conformacional [donde se supone que existe una proteína en varias conformaciones energéticamente similares, y el ligando se une selectivamente a una de esas conformaciones, aumentando así el número de esa conformación particular] ha llevado a nuevas estrategias en la comunidad de diseño, especialmente para diseñar inhibidores de proteasa.
Selección conformacional: [matemáticas] P [/ matemáticas] y [matemáticas] P ^ * [/ matemáticas] son dos estados, L es el ligando, aunque [matemáticas] P ^ * [/ matemáticas] tiene una energía más alta, [matemáticas] P ^ {*} L [/ math] es más estable.
Identificación de sitios alostéricos:
- Los estudios de plegamiento de proteínas han ayudado a localizar sitios alostéricos (que no pueden identificarse mediante experimentos) [Las fluctuaciones de equilibrio de una sola proteína plegada revelan una multitud de posibles sitios alostéricos crípticos]
Objetivos más nuevos:
¿Cuál es la forma más sencilla de eliminar una etiqueta His?
¿Cuáles son los principios detrás de Western Blot? ¿Cuáles son sus aplicaciones?
- Los estudios sobre chaperones moleculares, plegamiento incorrecto / agregación de proteínas han ayudado a identificar objetivos más nuevos. Por ejemplo: proteínas de choque térmico (Hsp27 / Hsp90 para el cáncer) y tau hiperfosforilada para trastornos del SNC.
