Cómo iniciar el proceso de desarrollo de un medicamento para fabricar

Es tan fácil como tener un gran fajo de dinero en efectivo y pedirle a una compañía que lo haga por usted. Dada la cantidad de organizaciones de fabricación por contrato (CMO, por sus siglas en inglés), puede pagarle a cualquiera para que haga cualquier cosa (siempre que no sea demasiado ilegal, tienen algunas medidas preventivas para evitar que alguien ordene el ántrax).

Ahora la pregunta es cómo hacer esto de manera correcta y eficiente sin presentar daños innecesarios a los pacientes.

Si observa las secciones de métodos de algunos ensayos de Fase I notables realizados por pequeñas organizaciones sin fines de lucro, harán exactamente eso. La vacuna NIAID Ebola ChAd3 fue hecha originalmente por un CMO, en este caso Vical [1]

La vacuna fue producida por Vical, Inc. (San Diego, CA), bajo las condiciones actuales de Buenas Prácticas de Fabricación y cumplió con las especificaciones de liberación de lotes antes de la administración.

Entonces, hay una gran cantidad de CMO que solo harán que su medicamento sea para usted y la mejor manera de identificarlos es observar lo que compañías similares han hecho para producir el medicamento de interés. Los CMO ofrecerán diferentes niveles de producción dependiendo de la Fase del ensayo clínico.

En términos generales, las fases principales de la producción de cGMP de sustancia farmacológica son similares a la escala y el vigor de los ensayos clínicos. La primera etapa es Primero en humanos (FIH) cuando la sustancia del medicamento se pone en humanos por primera vez. Posteriormente, tendrías desarrollo del proceso y caracterización del proceso durante la fabricación clínica . Una vez que los ensayos de Fase III estén completos junto con el bloqueo de su proceso, irá a la Fabricación Comercial . Las tres fases requieren diferentes conjuntos de habilidades, ya que los requisitos de costos, velocidad y calidad difieren. Además, el paso del conocimiento de una etapa a la siguiente requiere un elemento de Transferencia Tecnológica para garantizar que el conocimiento y los riesgos de cada paso se superan para garantizar que su medicamento no cambie en el transcurso de su ciclo de vida.

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Ahora que comprende cómo se fabrica la droga en las distintas etapas, es útil comprender cómo garantizar una transferencia de tecnología exitosa.

Lo más importante que debe tener es el Perfil del Producto Objetivo (TPP) para entregar a su CMO. Lo que muchos ingenieros no químicos / químicos no reconocen es que es imposible sintetizar una molécula con pureza del 100% a escala. En segundo lugar, la molécula es solo la sustancia farmacológica y no el producto farmacológico. El producto incluye todos los rellenos, sales y envases que vienen con el resto de la píldora y que tienen un impacto en el comportamiento del medicamento una vez que ingresa en el cuerpo.

El TPP determina lo que es importante. Si tiene que sacrificar la capacidad de tomar una píldora para una inyección para asegurarse de que el perfil de seguridad está bien, está documentado. Por el contrario, si su medicamento del tercer mundo necesita ser en forma de píldora, puede aumentar la dosis. El TPP básicamente dice en palabras: así es como quiero que se vea mi medicamento.

Un ejemplo de perfil de producto de destino

Este TPP es seguido por un perfil de producto objetivo cuantitativo (QTPP). Esto básicamente cuantifica el TPP si aún no está hecho así. Más importante aún, le permite definir los Atributos de calidad críticos (CQA) de su medicamento para asegurarse de que el medicamento tenga las propiedades que lo convierten en el medicamento que desea. A saber, estos CQA son medidas cuantitativas que aseguran que su medicamento sea seguro y eficaz. La FDA y el ICH tienen documentos de orientación y recomendaciones que analizan qué esperarían para demostrar los dos. [2]

Una cosa importante de reconocer es que los CQA tienen dos cosas asociadas con ellos.

Ellos tienen un rango
Ellos tienen un ensayo

En términos generales (especialmente si es un académico) cuando comienza sus ensayos clínicos, no tendrá ninguno de estos dos factores. Como resultado, antes de comenzar a transferir tecnología necesitará desarrollar pruebas sustitutivas para cuantificar su medicamento. El error común que ocurre desde la transferencia tecnológica preclínica a la clínica es exigir que la droga sea lo más pura posible. En realidad, es mejor tener algunas impurezas aceptables, ya que le da una mejor comprensión de los verdaderos riesgos del medicamento y facilita el aumento de escala exitoso. La regla general es que siempre puede ajustar un CQA, pero es muy difícil expandirlo sin volver a ejecutar un ensayo clínico. La misma lógica de la ley de patentes se aplica aquí; reclame tanto como usted puede, esté preparado para reducir el alcance.

Lo que las agencias quieren ver es que el trabajo preclínico se realizó usando un fármaco representativo como lo que se utilizará en un ser humano. Medir cosas como el pH, la osmolalidad, la pureza, el color y la estructura tienen un impacto en la seguridad y la eficacia. Si no se definen todos los CQA, un buen cierre de brechas es subcontratarlo a una organización de investigación por contrato (CRO) para desarrollar, calificar y validar un nuevo ensayo para usted.

Ahora que tiene CQA preliminares, puede comenzar su transferencia de tecnología. El objetivo de FIH es desarrollar rápidamente un proceso escalable para generar sustancias medicamentosas que se encuentren dentro de sus CQA. Esto comenzará con un montón de trabajo a pequeña escala para desarrollar un proceso seguido de escalado a un proceso de escala clínica más grande. En general, FIH intentará utilizar tantas tecnologías de plataforma como sea posible ya que el objetivo principal es la velocidad. Con el advenimiento de las tecnologías desechables, este proceso se puede hacer mucho más rápido ya que pueden usar métodos ortogonales para examinar una variedad de condiciones. Con este trabajo, un equipo de FIH desarrollará un sentido inicial de qué variables de proceso tienen un impacto en los CQA. En general, FIH tomará alrededor de 12-18 meses antes de que una sustancia farmacológica esté lista para entrar en humanos.

Suponiendo que la prueba de la Fase I fue satisfactoria, puede comenzar su proceso de desarrollo y validación del proceso. Además de las necesidades de suministro de sus ensayos clínicos, debe comenzar a desarrollar el paquete de calidad que será necesario presentar a las agencias para la aprobación de medicamentos. Con el desarrollo de su proceso, usted está trabajando en la definición de las variables del proceso y los pasos necesarios para fabricar la sustancia del medicamento que se encuentra dentro de los CQA previamente definidos. La estrategia actual de GMP (énfasis en el actual) es usar un enfoque de Calidad por Diseño (QbD) para desarrollar el proceso. A través de una evaluación de riesgos, puede observar el proceso y, a través de la experiencia de la FIH o la experiencia científica, puede evaluar la probabilidad de que una determinada variable de proceso tenga un impacto en cierto CQA. Si la variable de proceso se considera de alto riesgo, la incluiría como una variable para estudiar durante la caracterización de su proceso.

La caracterización del proceso se realiza para comprender el impacto de una variable de proceso en el proceso para garantizar que exista una estrategia de control de proceso efectiva y sólida. Parte de esa estrategia de control del proceso es tener en su lugar, niveles de alerta. Si se sabe que una variable de proceso tiene un gran impacto en el CQA, se debe tratar con mayor alarma que una variable de proceso menor. Al igual que los CQA, tendrá parámetros de proceso definidos con un rango y un ensayo.

Una vez que se realiza el desarrollo y la caracterización del proceso, puede escalar el proceso hasta su fabricación a escala de producción. Para demostrar el aumento de escala exitoso, ejecutará una calificación de proceso (PQ) que examina el proceso contra los parámetros de proceso y los CQA que se han definido en la caracterización del proceso. El material que se produce durante su PQ se puede utilizar para sus estudios de estabilidad a largo plazo (LTSS) que se utilizarán para determinar la vida útil de su medicamento. Como este material es el material que generalmente se utilizará para sus ensayos de Fase III, la FDA querrá ver la comparabilidad entre este material y el material que se producirá durante la fabricación comercial.

Un punto importante es que casi todo este trabajo puede ser realizado por un CMO. En general, en este punto, si ha llegado a un ensayo de Fase III, una compañía de desarrollo de fármacos más grande como Pfizer / Allergan o Valeant lo hubiera comprado con el nuevo modelo de desarrollo de fármacos. Usando algunos de los programas de desarrollo de procesos más agresivos que he visto, esto tomará alrededor de 3-5 años. [3]

Una cosa que debe tenerse en cuenta es que este proceso de validación del proceso de desarrollo de procesos es compartido por casi todas las industrias cGMP. La NASA y SpaceX son legendarias por su dedicación al uso de evaluaciones de riesgos y QbD. GE y Motorola usan Six Sigma. Las compañías japonesas usan Kaizen. Boeing usa todo. Esta es la razón por la cual Samsung, una compañía conocida por cGMP, pudo incursionar en la fabricación de productos biológicos con un éxito relativamente bueno. Una gran crítica de Theranos fue que salió al mercado sin hacer nada de esto a pesar de ser muy consciente de que es una expectativa mínima ya que estaba tratando de ser “innovador”. Como han demostrado las compañías de Elon Musk, es muy posible generar innovación al tiempo que se siguen las expectativas generales de garantía y control de calidad.

Suponiendo que en este punto, todavía no tiene un contrato a largo plazo con otra compañía farmacéutica y aún así decide mantener el control de toda su fabricación de medicamentos y ha estado en contra del concepto de construir su propia instalación para hacer este medicamento a un precio menor [4], aún puede trabajar con un CMO para satisfacer sus demandas comerciales.

La principal diferencia entre la fabricación comercial por contrato y el desarrollo de procesos es un mayor énfasis en los costos y el volumen de producción frente a la velocidad y la calidad. [5] [6] Gran parte del desafío de la fabricación comercial es reducir la ocurrencia de un fuera de especificación (OOS, por sus siglas en inglés ) en el que la sustancia o el producto de la droga se cae de un CQA, lo que provoca el rechazo del lote. Además, debe asegurarse de que el CMO no se desvíe de los parámetros de proceso que se presentaron a las agencias que requieren una amplia gestión del ciclo de vida.

Esto se realiza posiblemente teniendo una transferencia de tecnología exitosa de los equipos de desarrollo de procesos desde la fabricación clínica hasta su equipo de fabricación comercial. Como tal, su responsabilidad es asegurarse de que el conocimiento de la caracterización del proceso se entregue completamente al nuevo equipo y de que tenga suficientes programas de calidad para mantener su proceso bajo control. Como cliente, es importante asegurarse de que su proceso continúe pasando las auditorías reglamentarias. Como tal, debe tener una estrategia de validación de proceso continua, así como varias auto auditorías.

Si se necesita realizar un cambio importante en el proceso (para permanecer con cGMP o aumentar la productividad), existe una carga en el ciclo de vida para implementar los nuevos cambios a medida que el mercado se fragmenta. Por lo tanto, contar con un buen sistema de administración de productos para garantizar que el medicamento continúe llegando a los pacientes en todo el mundo, ya que estas actualizaciones normativas pueden demorar un par de años.

Así que ahí lo tiene, debería poder fabricar su medicamento sin tener que trabajar directamente con una compañía farmacéutica y solo trabajando a través de organizaciones de fabricación por contrato. Esto solo debería demorar ~ 5-10 años y ~ $ 1 mil millones.

Notas a pie de página

[1] Una vacuna de ADN para el virus del Ébola es segura e inmunogénica en un ensayo clínico de fase I.

[2] Desarrollo farmacéutico

[3] La respuesta de Christopher VanLang a ¿Qué tan rápido puede entrar una segunda compañía farmacéutica para fabricar un medicamento genérico si otra compañía cobra un precio demasiado alto?

[4] La respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuánto cuesta construir una planta de fabricación de productos farmacéuticos biológicos?

[5] La respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuáles son algunas de las razones por las que los fabricantes farmacéuticos de marca (Merck, Pfizer por ejemplo) se deshacen de su negocio de genéricos?

[6] Respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuáles son las diferencias de costos entre una instalación pequeña de fabricación de vacunas (diseñada para producir volúmenes para ensayos clínicos) y una instalación de fabricación grande (diseñada para volúmenes a escala comercial)?

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Primero, el medicamento tiene que ser validado científicamente para lograr algún propósito. Esto requiere que las leyes de la física, la química y la biología se alineen correctamente para lograr su propósito. Por lo general, son años de I + D para todo lo que no existe. Puede tomar 5 años si tiene mucha suerte, pero más a menudo son 10-50 años dependiendo de los detalles. Existe toda una subespecialidad de la industria biotecnológica / farmacéutica llamada “descubrimiento de fármacos” que no se preocupa por nada más.

Una vez que tenga un medicamento científicamente probado en un tubo de ensayo, debe demostrar que funciona en un sistema biológico. Esto solo se puede hacer con la supervisión regulatoria de la nación soberana en la que se encuentra o en la que elige hacer negocios. Esto incluye cosas como los rastros clínicos que deben hacerse con mucho cuidado. Incluso si haces todo bien, pueden suceder cosas malas (costosas): 1 Cerebro Muerto, 5 Hospitalizado en Francia Ensayo Clínico

Por lo tanto, en los EE. UU. Para uso humano, el medicamento debe ser aprobado por la FDA para los tratamientos y enfermedades específicos a los que venderá el medicamento para su tratamiento. Una vez que haya demostrado su eficacia y seguridad a través de ensayos, el medicamento debe ser aprobado para el uso previsto por cualquier gobierno en el dominio soberano con el que pretenda venderlo.

Casi todos los países hacen esto de la misma manera, pero cada uno de forma independiente tiene que aprobar el medicamento, por lo que cada vez que debe rehacer todo de una manera ligeramente diferente. Si no tiene las aprobaciones, nunca podrá vender o distribuir el medicamento y si lo intenta sin aprobación, puede, en el peor de los casos, terminar en la cárcel.

Entonces, suponiendo que tiene aprobaciones (y derechos de propiedad intelectual, una lata de lombrices), entonces tiene que tener el dinero para comprar / construir una fábrica que involucre equipo de capital (máquinas, etc.), materias primas y personas para operar. las máquinas, y quizás lo más importante: personas que archivan la documentación reglamentaria que demuestra que usted está fabricando de acuerdo con la “licencia” emitida por el gobierno que le permite fabricar y vender el medicamento.

La mayoría de los países son bastante detallados sobre los pasos, procesos, procedimientos, validaciones, pruebas, documentación, etc. específicos que DEBE seguir al construir su fábrica. Tanto lo que el cuerpo regulador dicta como lo que usted afirmó que usaría; debe darse cuenta de eso antes de comenzar y luego tiene que apegarse a él o pasar por “registros de cambio” explícitos para explicar y justificar lo que está haciendo de otra manera.

Alternativamente, podría hacer que otra persona le haga el medicamento, pero luego ELLOS tienen que demostrar lo mismo y usted debe demostrar que ha demostrado que está calificado para fabricar. No puedes ir a ninguna compañía para hacer esto.

Cómo obtienes el dinero para pagar todo esto es otro problema complejo: si naciste como hijo de Bill Gates o Warren Buffet, es posible que tengas el dinero como cambio de bolsillo. Si usted es una compañía farmacéutica establecida, tiene reglas internas para justificar el gasto de dinero y la ejecución de nuevas presentaciones de productos: un análisis financiero del mercado determinará si continúa o no. Para la mayoría de las otras personas, debes convencer a alguien de que te dé el dinero a cambio de garantizar que obtengas más dinero como un retorno de la inversión dentro de un corto tiempo. Esto es típicamente un capitalista de riesgo especializado en inversiones biotecnológicas / farmacéuticas.

Entonces, ahora finalmente está listo para construir una fábrica o contratar a alguien con una fábrica para fabricar la droga que quería vender. La construcción de una fábrica implica talentos tales como ingenieros mecánicos / eléctricos / químicos, médicos, químicos moleculares / bio / orgánicos, contratistas de la construcción, contadores, etc.

Pagar a alguien para que lo haga en su lugar implica ventas, abogados, negociación, análisis financiero, etc. para obtener el mejor trato que aún le permite pagar a sus inversores. Utilizarán un “análisis de obstáculos” interno similar al descrito para las compañías farmacéuticas con sus propios productos. Esto determinará qué precios exigen y qué tan negociables serán los precios. La logística es más simple por adelantado pero más compleja y persistente a largo plazo porque no controla directamente qué o cómo fabrican lo que fabrican para usted: solo tiene la calidad de su talento legal y su experiencia en gestión de proyectos.

Algunos años más en ti finalmente tienen un producto en tus manos. Esto también debe ser probado y validado por los organismos reguladores de forma continua (y usted tiene que pagar su tiempo para hacerlo). Pero ahora finalmente puede vender productos y recuperar parte de su inversión de más de 10 años.

Suena complejo porque lo es y porque lo que está en juego es equivocarse y puede resultar en la muerte de personas. A fines del siglo XIX y comienzos del XX, EE. UU. NO contaba con un sistema así y los productos farmacéuticos eran un negocio de las faire más lassier donde todo vale y con frecuencia lo hacía: la gente moría, las drogas a menudo no funcionaban o incluso mataban y había poco recurso. Las leyes que crearon la FDA surgieron de este horror (medicina de patente). A veces todavía no nos protegen del todo: 10 escándalos médicos más grandes de la historia. Obviamente, la gente trae nuevos medicamentos al mercado, pero atraviesan esta complejidad para hacerlo.

Christopher VanLang

El primer paso en el proceso de desarrollo de un medicamento para ser manufacturado involucra el trabajo de descubrimiento. Al principio, las compañías de desarrollo de fármacos eligen una molécula candidata, como una nueva sustancia química o proteína, para atacar una enfermedad o condición médica específica. A lo largo de la fase de descubrimiento de medicamentos, los investigadores confirmarán que una molécula en particular está involucrada de manera condicional en una enfermedad específica o condición médica en cuestión.

En la mayoría de los casos, los investigadores descubrirán nuevos compuestos a través de una serie de estrategias. Un método es utilizar todas las nuevas tecnologías, como las que brindan formas de enfocarse en condiciones médicas no curadas y nuevos productos. Otra forma de descubrir nuevos compuestos es a través de tratamientos existentes que podrían tener efectos imprevistos en los pacientes, lo que lleva a nuevos descubrimientos en los tratamientos.

En esta etapa del proceso de desarrollo, podría haber potencialmente miles de candidatos a fármacos con características bioactivas y potencial para tratar afecciones médicas, sin embargo, solo un pequeño número de compuestos pasa realmente por la fase de descubrimiento y hasta el desarrollo de fármacos para estudios posteriores.

Después de que se hayan completado todas las pruebas rigurosas de los candidatos a múltiples medicamentos, la compañía farmacéutica elegirá los mejores candidatos a medicamentos para avanzar a la fase de desarrollo de medicamentos, donde los activos se agregarán con excipientes para crear y formalizar un producto farmacéutico para ensayos clínicos.

Una vez que los investigadores se hayan reducido a un compuesto prometedor para el desarrollo, el equipo comenzará a realizar múltiples experimentos para recopilar datos sobre ADME, sus posibles beneficios y efectos secundarios, la mejor dosis, la mejor ruta de dosificación (vía oral, inyectable, etc.) y cómo la droga afecta a diferentes subconjuntos de la población humana. Pero antes de probar el medicamento en personas, los investigadores deben conocer su perfil de seguridad, también conocido como prueba de toxicidad, para asegurarse de que sea seguro para todos los sujetos del ensayo clínico y, en última instancia, para los consumidores finales.

Hay dos tipos de investigación preclínica para estos estudios, incluidas las pruebas In Vitro e In Vivo. Por lo general, los estudios preclínicos no son muy grandes, pero requieren mucho tiempo y son costosos. Sin embargo, estos estudios deben proporcionar datos detallados sobre los niveles óptimos de dosificación y toxicidad. Después de las pruebas preclínicas, los investigadores generalmente revisan sus investigaciones y deciden si el medicamento debe o no someterse a prueba en humanos.

Christopher VanLang

Supongo que está solicitando desarrollar un medicamento por su cuenta (su propia marca de medicamento no es genérica).

El descubrimiento y el desarrollo de fármacos es un proceso largo que requiere mucho y procesos largos; comienzas por tener tu ingrediente activo (principio activo o la molécula que tratará o curará una enfermedad). Una vez que tenga ese ingrediente activo que curará una enfermedad X, necesitará un laboratorio para realizar sus ensayos in vitro (este es el metabolismo de su medicamento en el cuerpo, distribución a través de diferentes órganos dentro del cuerpo, eliminación, toxicidad, vida media) de su medicamento, biodisponibilidad y otros procesos; su objetivo principal es reducir los efectos adversos una vez que su medicamento se encuentra dentro del cuerpo de un paciente).

Si cree que puede realizar todos estos ensayos por su cuenta, puede comenzar su propio laboratorio (esto también implica tener dinero, mucho dinero y cumplir con la ley y los reglamentos de la FDA, puede leer el proceso de aprobación aquí Desarrollo y Proceso de aprobación (medicamentos)) no hay necesidad de escribir una propuesta a una compañía farmacéutica; de lo contrario, debe escribirla.

Al escribir una propuesta para una compañía farmacéutica hay 2 o más cosas que debes tener en cuenta:

¿A qué se dirige su molécula o su “fármaco”? Esto tiene que ser un objetivo largo y estrecho para ser aceptado por cualquier compañía farmacéutica. ¿Qué significa? Su medicamento debe curar o tratar una enfermedad importante para poder ser invertido por una compañía farmacéutica o un medicamento de orfanato, lo que requerirá un corto tiempo para ser aprobado.
Si su medicamento es una NUEVA ENTIDAD DE MEDICAMENTOS, debe considerar también el aspecto comercial de su medicamento, ya que es nuevo en el mercado mundial.