Tuve un proyecto de la escuela de posgrado en colaboración con un hematólogo y el objetivo era encontrar un tratamiento para la anemia de células falciformes. Un gran problema que afecta al 1-2% de las personas en África y tiene una frecuencia de portadores del 10-40% en el continente. En los EE. UU., 1 de cada 5.000 personas se ven afectadas, por lo que podría considerarse una enfermedad rara y puede ganar patentes de enfermedades raras.
Debido a la naturaleza genética de la enfermedad, no hay ninguna esperanza de una cura sin hacer un trasplante de médula ósea, que es un riesgo inaceptable para el paciente. Finalmente, no pudimos encontrar un posible mecanismo de acción que permitiera una ruta de molécula pequeña, pero esto mejoraría la calidad de vida de muchos pacientes.
La anemia falciforme es causada por una mutación SNP en la cadena beta de la hemoglobina (HbB) que reemplaza un ácido glutámico con una valina. Este único cambio de aminoácido conocido como HbS causa el mal plegamiento de la proteína. En la falta de oxígeno, HbS sufre una polimerización que causa la formación de fibras que dan como resultado la estructura falciforme de los glóbulos rojos.
Polimerización de HbS
RBC de Sickled
¿Los medicamentos están desarrollados en el método de golpe y prueba?
¿Ha fallado alguna vez una aplicación de FDA (medicamento o vacuna) de seguimiento rápido?
¿Hay competidores para Patient Crossroads para los registros de pacientes con enfermedades raras?
¿Qué significa la composición del medicamento y la formulación del medicamento?
En RBC, los eventos de polimerización ocurren en el orden de segundos. A medida que los glóbulos rojos atraviesan el cuerpo, las células verán la polimerización donde la elasticidad del glóbulo rojo disminuye y cuando las células se oxigenan, las cadenas se rompen y las células vuelven a un estado saludable. Sin embargo, si los polímeros se convierten en agregados, la estructura falciforme podría volverse permanente. Además, si el flujo sanguíneo se vuelve restrictivo, el tiempo en que las células se desoxigenan se alarga.
Cuando las células falciformes se topan con otras células falciformes, la restricción del flujo sanguíneo puede provocar una crisis vasooclusiva. Como se mencionó anteriormente, el mayor tiempo de desoxigenación empeorará el evento de polimerización y provocará una reacción en cadena en la que la restricción del flujo sanguíneo reducirá aún más la elasticidad de los RBC, lo que provocará más restricciones y finalmente el cierre completo del cuerpo.
La frecuencia de estas crisis se desencadena por todo tipo de impactos ambientales. El alcohol, el bajo nivel de oxígeno, la deshidratación y el tabaquismo reducen la salud de estos glóbulos rojos y reducen la durabilidad del cuerpo frente a estas crisis. Las acciones que ayudan a “diluir” la sangre como una buena hidratación y donaciones de sangre ayudan a reducir la cantidad de células en la sangre. Sin embargo, las infusiones de sangre regulares son difíciles de mantener para la mayoría de los pacientes y causa problemas con los niveles de hierro.
Cuando somos bebés, no producimos HbB sino HbF. En el útero, la presión parcial de oxígeno es menor y, como resultado, la afinidad por el oxígeno es más fuerte en la HbF frente a la HbB. Pero cuando los fetos crecen, su producción de hemoglobina fetal disminuye y se reemplaza con HbB. Sin embargo, un medicamento, hidroxiurea, aumenta la producción de HbF frente a HbB, lo que crea un impacto suficiente para reducir la polimerización de la HbS. Desde la última vez que trabajé en este programa, el ensayo clínico con hidroxiurea se completó y fue recogido por Shire. [1]
Si tuviera que desarrollar un fármaco, sería un medicamento de molécula pequeña que estimularía la producción de HbF. La terapia génica sería poco realista para África. El uso de un inhibidor de la polimerización sería extremadamente poco práctico dados los desafíos de crear un inhibidor de interacción proteína-proteína para la molécula de hemoglobina que es aproximadamente 20 mM dentro de la célula. En cambio, al dirigirse a las células madre hematopoyéticas durante la eritropoyesis, puede salirse con una dosis mucho más razonable mientras logra el efecto deseado.
Aquí estaría el Perfil del Producto Objetivo:
- Descripción: agonista de la producción de HbF dentro de un RBC
- Indicación: prevención de vaso-oclusión y accidente cerebrovascular
- Farmacología: bajo volumen de distribución, alta biodisponibilidad, vida media> 1 día, gran ventana terapéutica.
- Posología: una vez al día, píldora oral
Por otro lado, esta es la razón por la cual las compañías farmacéuticas no siempre trabajan para lograr la curación. Pretender una cura para una enfermedad como esta es francamente poco práctico y presenta un mayor riesgo para el paciente cuando una píldora sería más barata y más accesible para una gran cantidad de pacientes.
Notas a pie de página
[1] Estudio de dosis única sobre la seguridad, los niveles sanguíneos y los efectos biológicos de Aes-103 en comparación con placebo en sujetos con enfermedad de células falciformes estable
