Las proteínas son una especie increíblemente diversa de biomoléculas que realizan una gama extremadamente amplia de funciones como catalizar reacciones bioquímicas, replicar y mantener el ADN / ARN, formar andamios para diversas funciones y transportar moléculas dentro de la célula, a través de las membranas o incluso a través de los tejidos. Las proteínas son fascinantes porque desde el descubrimiento del código genético, ha sido experimentalmente fácil diseñar y expresar proteínas (a diferencia de otros compuestos orgánicos), sin embargo, sigue siendo un gran desafío estudiar exhaustivamente cómo logran lograr la gran cantidad de funciones que tienen. realizar.
¿Por qué es tan difícil entender la estructura y la función de la proteína? Como resultado, las proteínas son seres extremadamente quisquillosos. Solo un porcentaje muy pequeño de todas las secuencias de proteínas puede purificarse y analizarse mediante métodos convencionales de determinación estructural. La mayoría de estos dominios proteicos caen en la categoría de proteínas globulares o “bien plegadas”, y pueden describirse fácilmente por los cuatro niveles jerárquicos de organización. Sin embargo, en las últimas dos décadas, se ha vuelto cada vez más evidente que un gran porcentaje de todas las secuencias de proteínas pueden estar desestructuradas o desordenadas, y estas regiones desordenadas desempeñan papeles extremadamente importantes en la función, señalización e interacción de proteínas [1] [2] [ 3]. Estos descubrimientos recientes han causado un cambio de paradigma de la relación “estructura plegada -> función” de las proteínas a un énfasis en la naturaleza dinámica y flexible de las cadenas peptídicas. Las propiedades “no estructuradas” o “desnaturalizadas” de las proteínas que se identificaron por primera vez como aberrantes ahora se cree que forman parte de las estructuras “nativas” de la proteína [2].
Otro aspecto de la estructura de la proteína que a menudo se pasa por alto es el estado de las modificaciones postraduccionales (PTM) en una proteína determinada en cualquier momento dado. Las PTM son importantes porque pueden modificar drásticamente la estructura general de una proteína, a menudo transformándolas entre configuraciones “cerradas” y “abiertas”. Las PTM son analíticamente difíciles de identificar y estudiar porque muchas de ellas ocurren muy transitoriamente o solo bajo ciertas condiciones, y como resultado no aparecen en muchos análisis estructurales.
Como tal, las estructuras “jerárquicas” convencionales de proteínas solo son aplicables para muy pocas proteínas y breves instantáneas de proteínas que se adquieren mediante cristalografía de rayos X y métodos similares. El “boom” que vino con la cristalografía de rayos X ahora está disminuyendo [4], y ahora se ha enfocado mucho en la importancia de la naturaleza dinámica y flexible de las proteínas [5]. Así que aunque no iría tan lejos como para llamar a la “jerarquía de estructura de proteínas” obsoleta, ciertamente creo que ya no tiene tanto peso para entender la estructura de las proteínas, y necesita ser reevaluada para dar cuenta de la importancia de las regiones desordenadas y PTM cambios estructurales dependientes
Dicho esto, aquí hay una breve descripción de la jerarquía “convencional” de la estructura de la proteína (con discusiones sobre cómo se desarrollan el desorden y las PTM en diferentes niveles):
Breve reseña de la jerarquía “convencional” de la estructura de proteínas:
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Los aminoácidos son los componentes básicos de todas las proteínas. Esto es completamente indiscutible. Los veinte aminoácidos principales se pueden combinar en muchas combinaciones diferentes para generar miles de proteínas. Esta secuencia de aminoácidos está determinada por el código genético y constituye la estructura primaria de las proteínas.
Estructura primaria:
La estructura primaria de una proteína se refiere básicamente a su secuencia proteica, que se lee desde el extremo amino (extremo N) hasta el extremo carboxilo (extremo C) de la cadena peptídica:
Sin embargo, a menudo cuando se habla de la estructura primaria, a menudo se pasa por alto el estado de las PTM en cualquiera de los residuos. Las PTM son importantes en el nivel de la estructura primaria, ya que pueden agregar / eliminar cargas en los residuos o introducir ramificaciones en la cadena peptídica, lo que podría modificar el entorno local en torno a un residuo. Las PTM pueden ser muy variables en cualquier proteína dada dependiendo de la función de cada PTM / combinación de PTM, y muchas proteínas pueden pasar por los “estados” PTM según cómo modifiquen la función de la proteína. Por lo tanto, una descripción de la estructura primaria de una proteína es incompleta sin una lista de varias PTM biológicamente significativas, y curarlas es difícil de hacer.
Estructura secundaria:
La estructura secundaria se refiere a la conformación local de los tramos de una cadena polipeptídica. Las estructuras secundarias a menudo, pero no siempre, se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno entre los residuos cercanos, y los dos motivos de estructura secundaria que se presentan con mayor frecuencia y que muestran redes de enlaces H extensas son hélices \ alpha y láminas \ beta. Estos dos tipos de estructura en su mayoría contribuyen a los dominios de proteínas globulares, pero en ocasiones se pueden encontrar en dominios no globulares, como bobinas enrolladas.
Los otros tipos de estructuras secundarias son más difíciles de detectar, ya que no son tan estables ni se producen de manera transitoria [6], pero no obstante juegan un papel importante en el plegamiento de proteínas. Por ejemplo, se han observado 3 (10) hélices o hélices \ pi para tramos muy cortos en una proteína plegada, y pueden introducir “dobleces” dentro de una \ alpha – hélice u otra cadena peptídica. Las hélices de tipo poliprolina pueden formar largas estructuras extendidas que abarcan grandes distancias para ayudar en las interacciones o la señalización [7].
Aquí hay una representación de cómo los diferentes tipos de estructuras secundarias helicoidales se diferencian entre sí (imágenes de Wikipedia):
Dentro de los dominios plegados de una proteína, las regiones que no contienen ninguna estructura secundaria regular se conocen comúnmente como bucles o espirales aleatorias. Estos suelen ser tramos cortos y flexibles que conectan las estructuras secundarias adyacentes. La distinción entre las espirales aleatorias y las regiones desordenadas se especifica principalmente por la longitud de los péptidos relevantes, pero por lo demás exhiben muchas propiedades similares [8].
Aunque la estructura secundaria no describe los residuos específicos presentes dentro de la secuencia, esto no implica que haya una falta de correlación. A menudo, se ha encontrado que ciertos elementos de la estructura secundaria están enriquecidos en ciertos aminoácidos, y tal información específica de la secuencia se usa hoy en día comúnmente para predecir las conformaciones de la estructura secundaria de una proteína [9].
Estructura supersecondary:
Los libros de texto a menudo dan un gran salto entre la estructura secundaria y la estructura terciaria de una proteína sin hablar realmente de la transición entre estos dos niveles. A menudo, los elementos estructurales secundarios se unen en patrones específicos para formar pliegues o dominios o motivos [10], y en términos de plegamiento de proteínas de los dominios globulares, estas estructuras supersecondary suelen ser un precursor de la estructura terciaria [11].
Estructura terciaria:
La estructura terciaria es un concepto muy vago. La definición más simple de estructura terciaria es la disposición tridimensional de los átomos dentro de una única cadena polipeptídica. La mayoría de las ilustraciones siempre denotan la estructura terciaria como una proteína bien plegada con hélices o láminas ordenadas, pero una cosa crucial a recordar es que estas representan solo una instantánea de un dominio de una proteína en una condición particular . Las proteínas deben ser vistas como entidades extremadamente dinámicas, con átomos individuales moviéndose con tanta libertad como lo permite su entorno. Es por eso que la NMR de la solución tiene una gran ventaja sobre la cristalografía de rayos X para la determinación de la estructura de la proteína; proporciona un número mucho mayor de conformaciones potenciales que una cadena de péptidos puede ocupar: 
La proteína que se muestra arriba [12] es una excelente representación visual de este concepto. El modelo de la derecha (que se muestra en azul) contiene un enlazador desordenado largo que conecta un par de hélices, y la imagen de la izquierda es solo una de las muchas conformaciones posibles que la proteína puede ocupar. Compárelo con la imagen de la derecha (el primer modelo todavía se indica en azul). Desordenado, ¿eh?
La estructura terciaria de cualquier proteína en su entorno natural es más probable que cambie constantemente, dependiendo de cómo interactúa con su entorno. Los pequeños cambios conformacionales y la relocalización de los dominios pueden verse facilitados por las interacciones proteicas o PTM, mientras que los grandes cambios conformacionales pueden ser una consecuencia de la “flojedad” de las regiones desordenadas dentro de una proteína. Las regiones desordenadas y las PTM juntas también probablemente desempeñan un papel importante en la regulación de una proteína, ya que se ha sugerido firmemente que algunas PTM específicas y las interacciones proteína-proteína tienen más probabilidades de ocurrir dentro de regiones desordenadas [13-16].
Estructura cuaternaria:
Similar a la estructura terciaria, la estructura cuaternaria también está vagamente definida. La definición más simple es que la estructura cuaternaria existe cuando al menos dos cadenas peptídicas se unen para formar un complejo más grande. Sin embargo, lo que constituye exactamente los límites superiores de la estructura cuaternaria siempre ha sido poco claro. Por ejemplo, ¿se pueden contar los polímeros proteínicos de origen natural para la estructura cuaternaria si existen de forma estable dentro de un organismo? ¿Existe un tamaño complejo máximo antes de que pueda considerarse una estructura quinaria? Debido a criterios indefinidos como estos, el término “estructura cuaternaria” no se usa con mucha frecuencia, sino que los científicos prefieren usar términos más específicos como “oligómeros”, “complejos macromoleculares” o “biopolímeros” para describir las propiedades de orden superior. estructura proteica
En cuanto a la función, las proteínas no siempre deben estar activas en el nivel terciario [17], y con frecuencia necesitan formar complejos mucho más grandes con otras biomoléculas para ser funcionalmente activas. Varios estudios han encontrado que más del 60% de todas las proteínas en cualquier organismo forman oligómeros, ya sea en un complejo con ellos mismos (homo-oligómeros) u otras proteínas (heterooligómeros) [18]. El análisis y predicción de la estructura cuaternaria es un campo desafiante, y ha habido avances excelentes que combinan diferentes metodologías, como el ajuste de las estructuras cristalinas de las subunidades de proteínas individuales en los volúmenes globales de conjuntos macromoleculares obtenidos por EM de partículas individuales. 
Arquitectura molecular del complejo de poro nuclear. Imagen de [19].
Perspectivas:
Nuestra comprensión de la estructura de la proteína ha recorrido un largo camino desde el descubrimiento de la primera estructura proteica de la mioglobina en 1958 [20]. Aunque las proteínas globulares plegadas están razonablemente bien caracterizadas hasta ahora, nuestros métodos experimentales actuales necesitan desesperadamente ponerse al día para abordar el gran 30-40% de los proteomas que consisten en regiones intrínsecamente desordenadas [1] [2]. Con más y más estudios sobre la naturaleza condicional de la estructura y / o el desorden de las regiones proteicas [21], nuestra comprensión convencional de la “jerarquía de la estructura de la proteína” se debe a una reevaluación para explicar el desorden en las proteínas.
Referencias y notas al pie:
[1] Proteínas desplegadas de forma nativa: un punto donde la biología espera la física
[2] Una década y media de desorden intrínseco de la proteína: la biología todavía espera la física
Correlación entre el contenido del desorden intrínseco y el tamaño del proteoma para 3484 especies de virus, arqueas, bacterias y eucariotas.
[3] Análisis genómico del desorden de proteínas en Arabidopsis thaliana: implicaciones para la adaptación ambiental de las plantas 
LDW: región desordenada larga. DBR: región de unión al desorden.
[4] También parece que se han identificado casi todos los pliegues de proteínas que se encuentran en la naturaleza: RCSB PDB – Crecimiento de pliegues únicos según lo definido por SCOP. También vea: ¿Por qué la tasa de entradas al Banco de Datos de Proteínas se ha estancado?
[5] ¿Por qué ha disminuido el número anual de estructuras de RMN en el AP desde 2007?
[6] ¿Por qué las estructuras secundarias distintas de las hélices alfa y las cadenas beta son tan raras?
[7] Las hélices PPII de la proteína TonB en bacterias Gram-negativas son un excelente ejemplo; pueden, literalmente, conectar las membranas citoplásmica y externa de la célula bacteriana. Ver transporte dependiente de TonB en bacterias Gram-negativas.
[8] ¿Cuál es la diferencia entre la estructura desordenada de una estructura de proteína y bucle?
[9] Predicción del contenido de estructura secundaria de proteínas usando composición de aminoácidos e información evolutiva
[10] La distinción entre pliegues, dominios y motivos es sutil; a menudo se usan indistintamente y para describir muchos aspectos diferentes de la información estructural. Tampoco hay una definición clara de los límites del tamaño de un “dominio”.
[11] No soy un biofísico, pero mi impresión es que los puntos de vista tradicionalmente aceptados de la jerarquía de “estructura de proteínas” son muy diferentes de la jerarquía de “plegamiento de proteínas”. Con una mejor comprensión de la dinámica de plegamiento, parece que las proteínas no siempre se pliegan en el orden primario -> secundario -> terciario -> cuaternario, sino que interactúan / agregan / oligomerizan / flop alrededor hasta que encuentran el mejor ajuste estructura-función ( sin mencionar los chaperones que ayudan a doblar).
[12] RCSB Protein Data Bank – 2ME9
[13] La abundancia de proteínas es clave para distinguir la fosforilación promiscua de la funcional basada en información evolutiva
[14] Correlaciones entre el desorden proteico predicho y las modificaciones postraduccionales en las plantas
[15] El trastorno intrínseco es una característica común de las proteínas concentradas de cuatro interactomas eucarióticos
[16] Redes flexibles: las funciones del desorden intrínseco en las redes de interacción de proteínas
[17] Esto es contrario a la respuesta del usuario Quora.
[18] ¿Por qué algunas proteínas necesitan formar oligómeros para ser funcionales?
[19] La arquitectura molecular del complejo de poros nucleares
[20] Desde la primera estructura proteica a nuestro conocimiento actual sobre el plegamiento de proteínas: placeres y escepticismos
[21] La definición de dominio de proteínas debería permitir el trastorno condicional
