Resumen
Los estudios de Anfinsen sobre ribonucleasa demostraron la capacidad de las proteínas globulares pequeñas para plegarse sin agentes catalíticos. Desde entonces, se ha supuesto que las proteínas existen en un estado de energía mínimo global libre. Poco después del trabajo de Anfinsen, Levinthal identificó el problema con las proteínas sometidas a una búsqueda de conformación aleatoria para encontrar el estado de energía más bajo, en escalas de tiempo biológicamente relevantes. Para resolver este problema, Levinthal propuso la idea de vías de plegamiento de proteínas específicas. Desde entonces, ha habido múltiples estudios (en gran parte estudios cinéticos / experimentales) que exploran la hipótesis específica de la vía de plegamiento [1,2]
Una visión más reciente (es decir, la teoría del paisaje de la energía) surgió a fines de la década de 1980. Esta teoría se basa en la aplicación de un modelo de energía aleatorio desarrollado para describir el sistema de vidrio de espín ** [3] para el plegamiento de proteínas [4] . La teoría del paisaje energético es una descripción estadística de la superficie de energía potencial de una proteína. Inicialmente, una proteína posee un gran conjunto de estructuras. El problema del plegamiento de proteínas es no encontrar una ruta única al estado nativo, sino caracterizar la dinámica del conjunto de proteínas a través de una descripción estadística del paisaje energético . El plegado es simplista cuando se piensa en el paisaje energético como un embudo multidimensional, con múltiples vías que conducen al mismo estado nativo.
Las proteínas son heteropolímeros
- De estudios bioinformáticos, sabemos que ciertas proteínas con secuencias similares tienen pliegues completamente diferentes. De manera similar, las proteínas con pliegues idénticos tienen secuencias conservadas muy diferentes.
- Las proteínas no son ni muy termodinámicamente estables ni cinéticamente estables. Sin embargo, se retiran en escalas de tiempo relevantes en entornos concurridos.
La teoría del paisaje energético proporciona una explicación para las propiedades anteriores.
Figura 1: paisaje energético de un heteropolímero aleatorio [5]
Los estudios (tanto teóricos como computacionales) sobre heteropolímeros aleatorios (RHP) nos han ayudado a comprender el proceso de plegamiento. En un RHP, (a) pequeños cambios estructurales pueden dar lugar a grandes desviaciones de energía y (b) los estados de baja energía pueden ser muy cercanos en energía pero poseen estructuras completamente diferentes.
Paisajes energéticos suaves vs ásperos
- El paisaje de energía de grano grueso puede ser liso o rugoso. Un paisaje sin problemas tiene solo un pequeño número de valles, es decir, estas proteínas tienen muchas estructuras de alta energía pero muy pocas estructuras de baja energía. Por lo tanto, una molécula de proteína en uno de estos valles se canalizará dinámicamente * al estado nativo. La formación de estructura terciaria de proteínas pequeñas tiene paisajes suaves.
Figura 2: Paisajes energéticos suaves: E es energía interna yx es una coordinación de reacción utilizada para describir el comportamiento del sistema [6]
- Un paisaje de energía rugosa tiene muchos valles y barreras profundas. Es decir, estas proteínas tienen muchos estados de baja energía, y cada estado de baja energía tiene su propio embudo que conduce a él.
- El comportamiento termodinámico y cinético de los paisajes accidentados es muy diferente en comparación con los suaves.
- Los paisajes ásperos ocurren en los sistemas * frustrados *. La frustración es un término usado para describir interacciones competitivas que alteran la función de la energía.
Figura 3: paisajes de energía áspera [6]
Spin Glass es un buen modelo de sistema para estudiar los sistemas frustrados, por lo tanto, la teoría del paisaje se basa en los principios de la dinámica del vidrio.
Embudo plegable
- El paisaje energético es una superficie multidimensional, y el embudo plegable es simplemente una proyección.
- La profundidad del embudo representa la energía libre de los estados conformacionales, el ancho es una medida de la entropía configuracional.
- Cada estado tiene una energía distinta y una matriz de transición asociada a ella (para describir las estructuras que están conectadas localmente). Los estados proteicos y las matrices de transición se pueden usar para comprender completamente la dinámica del plegamiento [7].
Figura 4: Embudo plegable, Q es el grado de contactos nativos (Q = 1 para el estado nativo), E es energía interna. [5]
- El paisaje energético anterior es generalmente accidentado, con muchos valles y mínimos locales. El atrapamiento transitorio en estas minimas locales ralentiza el camino hacia el estado nativo.
- Podemos comparar el proceso de plegado a la formación de vidrio. Cuando el líquido se enfría para formar vidrio, el sistema queda atrapado en uno de los muchos estados, incapaz de alcanzar el estado de cristal de energía más bajo.
- A temperaturas superiores al estado de transición vítrea, el paisaje energético es fácilmente navegado por la proteína. A bajas temperaturas, donde el estado nativo es más estable termodinámicamente, la búsqueda para encontrar el valle más profundo es muy lenta.
Figura 5: El estado nativo está en la parte superior de la figura. El número de conformaciones posibles disminuye a medida que aumenta Q (contactos nativos). Por encima de [matemáticas] T_ {g} [/ math], la proteína tiene muchas rutas accesibles para llegar al estado nativo. Debajo de [math] T_ {g} [/ math], solo se encuentran accesibles algunas rutas. Por lo tanto, la conectividad entre estados se reduce, y varias rutas pueden conducir a estados mal plegados en lugar de estado nativo [5].
Principio de frustración mimimal
Para que una proteína se pliegue a su estado nativo en condiciones fisiológicas (y escalas de tiempo), (esta proteína cinéticamente plegable) debe tener
menos interacciones competitivas. Esto se llama principio de frustración mínima. Minimizar la frustración o la relación entre el vidrio y las temperaturas de plegado equivale a maximizar la estabilidad entre los estados nativo y colapsado [8]. Esta es la base de muchos modelos de grano grueso (CG). Cuando utiliza un sistema de grano grueso, no solo acelera los cálculos para explorar escalas de tiempo más largas, sino que también suaviza el paisaje energético . Por lo tanto, utilizando modelos CG, se pueden evitar minimas locales y trampas cinéticas.
En conclusión, la teoría del paisaje energético proporciona un marco general para pensar sobre estos problemas estadísticos muy complejos, y la teoría está evolucionando. También ayuda a interpretar muchos resultados experimentales (plegado ultrarrápido, por ejemplo).
Referencias
[1] El plegamiento de proteínas se estudió utilizando un marcador de intercambio de hidrógeno y una RMN bidimensional.
[2] Piezas del rompecabezas plegable
[3] Modelo de energía aleatoria: límite de una familia de modelos desordenados
[4] Página en pnas.org
[5] Teoría del plegamiento de proteínas: la perspectiva del paisaje energético.
[6] Página en arxiv.org
[7] Página en cambridge.org
[8] Página en umass.edu
Notas al pie:
** Aplicar teorías de la dinámica del vidrio al plegamiento de proteínas no es algo nuevo, y se ha llevado a cabo desde los años 70 [Página en nih.gov]. Cómo están exactamente relacionados, es una pregunta completamente nueva.
***: No es exactamente correcto decir que “muchas enfermedades, como los priones, surgen de proteínas que se atascan en un CBA (o mínimos locales)”, ya que las proteínas como los priones no siguen el dogma de Anfinsen [ver ¿Por qué los priones? violar la paradoja de Levinthal?]. Por lo tanto, el embudo de plegamiento para estas proteínas es muy resistente sin mínimos claros.
