Bueno, recomiendo encarecidamente este video Una visión molecular de la terapia del VIH, que elucida el mecanismo de la replicación del VIH y los medicamentos antirretrovirales.
Los medicamentos antirretrovirales funcionan inhibiendo las enzimas virales para la replicación del VIH. Existen tres enzimas clave, la transcriptasa inversa (RT), la integrasa (IN) y la proteasa (PR). La transcriptasa inversa convierte el ARN viral en ADN de doble cadena. Integrase integra el ADN viral en el cromosoma del huésped, lo que da lugar a nuevas partículas virales. Cuando se sintetizan nuevas partículas virales, la proteasa escinde los polipéptidos virales en proteínas y enzimas estructurales virales funcionales, permitiendo que las partículas del VIH se vuelvan infecciosas.
Los antirretrovirales bloquean la actividad de estas enzimas y bloquean la replicación del VIH. Los inhibidores de la transcriptasa inversa inhiben la transcripción inversa. Existen dos tipos de inhibidores de la transcriptasa inversa: los inhibidores nucleos (t) ide de la transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleos (t) ide de la transcriptasa inversa (ITINN). Los NRTI son estructuralmente similares a los nucleos naturales (t) ides. Pueden ser trifosfatados e incorporados al ADN viral naciente así como a los nucleos naturales (t) ides. Pero una vez que se incorporan, impiden una mayor incorporación de nucleos (t) ides, dando lugar a la terminación prematura de la transcripción inversa. Por lo tanto, los NRTI son inhibidores de la transcriptasa inversa competitivos. OTOH, NNRTI son muy diferentes de los nucleos naturales (t) ides. En lugar de unirse competitivamente, se unen a sitios alostéricos de RT, que bloquea la conformación de RT, bloqueando así la transcripción inversa.
Emtricitabina, un NRTI (se puede ver lo similar que es la desoxicitidina)
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Rilpivirine, un NNRTI
Los inhibidores de la integrasa bloquean la integración. Hay dos pasos catalíticos de integración. La integrasa primero escinde el dinucleótido de cada extremo 3 ‘, que se denomina procesamiento del extremo 3′ . Luego hace dos divisiones en el cromosoma del huésped, y liga los extremos 3 ‘del ADN viral con el cromosoma del huésped, que se denomina transferencia de cadena . El cromosoma es luego reparado por las proteínas del huésped, cuando el ADN viral se convierte en una parte permanente del cromosoma del huésped. Mientras que los inhibidores de la integrasa funcionan desplazando competitivamente los dos extremos del ADN viral, y privando a los dos iones magnesio de la actividad catalítica, bloqueando de ese modo el paso de transferencia. Es por eso que los inhibidores de integrasa actuales también se llaman ” inhibidores de transferencia de cadena de integrasa ” (INSTI). El ADN viral no integrado no puede producir nuevo VIH y será eliminado por las células huésped.
Dolutegravir, un INSTI, y su sitio de unión con magnesio
Una vez que la integración está bloqueada por INSTI, la integrasa vincula el ADN viral en un ADN circular, que ya no puede integrarse nunca más.
La proteasa comienza en el último paso del ciclo de vida del VIH. Debido a que las proteínas virales del VIH se sintetizan en un único polipéptido largo, tienen que procesarse en proteínas funcionales individuales. Las proteasas dividen los polipéptidos virales en proteínas estructurales y enzimas de replicación. Estas proteínas y el ARN viral se ensamblan luego en estructuras funcionales, dicho paso se denomina ” maduración “. Solo después de la maduración, el VIH se volvió infeccioso. Los inhibidores de la proteasa (PI) desplazan los péptidos virales, bloqueando así el proceso de maduración.
Madurez del VIH
Hasta ahora, se han mencionado cuatro clases de antirretrovirales ( NRTI, NNRTI, INSTI y PI ). Estas son todas las clases de antirretrovirales actualmente aprobados. Dado que el VIH es un virus altamente mutativo, que es muy propenso a la resistencia a los medicamentos, el tratamiento antirretroviral estándar implica tres combinaciones de medicamentos, lo que minimiza la posibilidad de desarrollar resistencia. Dos NRTI sirven como columna vertebral, más otro medicamento distinto de NRTI (NNRTI, INSTI o PI). Tal régimen de combinación de tres medicamentos se denomina ” terapia antirretroviral de gran actividad ” o TARGA.
Ejemplos de regímenes HAART
Desafortunadamente, HAART no puede conducir a una cura para el VIH. Eso es porque el VIH es un retrovirus. Una vez integrado, el VIH puede comenzar a replicarse o permanecer latente indefinidamente. El ADN viral VIH latente es invisible para nuestro sistema inmunológico y puede reactivarse en cualquier momento. Debido a que el TARGA solo puede bloquear las proteínas virales, pero no puede hacer nada con el ADN viral, los pacientes necesitan un tratamiento de por vida, de lo contrario, los virus se reactivarán al cesar el tratamiento. Eso es diferente al VHC, que es fácilmente curable por los antivirales. Eso es porque el VHC no es un retrovirus, y no se integra en absoluto. Por lo tanto, mientras la replicación viral esté bloqueada, el ARN viral será eliminado rápidamente por la célula huésped (recuerde, los antivirales solo actúan sobre las proteínas virales, no sobre los genomas virales).
Comparación entre VIH, VHB y VHC
