¿Cuáles son algunas drogas que son estructuralmente similares con el mismo objetivo vinculante pero con perfiles muy diferentes de ADME-Tox?

Ver la similitud en las estructuras. La única diferencia es un átomo de halógeno en el anillo de benceno. Ambos compuestos están patentados por Eli Lilly como tratamiento para la esquizofrenia [1]. La flumezapina tiene una alta toxicidad, aumenta el colesterol y la creatinina fosfoquinasa en la sangre. El perfil de toxicidad es similar a otros antipsicóticos estrechamente relacionados, la clozapina. Sin embargo, la olanzapina (Zyprexa) no tuvo ninguno de estos efectos adversos [2]. Aunque las patentes iniciales para estas moléculas se dieron en 1970, Eli Lilly afirmó que la actividad y toxicidad de la olanzapina no es “obvia” y reclamó con éxito una patente que dio protección a este compuesto hasta 2011 [3] [4]. Del mismo modo, muchos compuestos quirales tienen diferentes perfiles de ADME y Tox. Los ejemplos clásicos son aminoácidos, solo los L-aminoácidos son biológicamente activos mientras que los D-aminoácidos no. La R-cetirizina regula al alza la P-glucoproteína, una importante proteína transportadora de fármacos, mientras que la S-cetirizina la regula negativamente [5].

Notas a pie de página

[1] Lilly se aferra a la patente de Zyprexa

[2] DR REDDY’S LABORATORIES (UK) LTD contra ELI LILLY AND CO LTD | Informes de casos de patentes, diseños y marcas comerciales | Oxford Academic

[3] Lilly se aferra a la patente de Zyprexa

[4] Eli Lily v. Zenith Goldline

[5] Toxicología quiral: es lo mismo … solo diferente | Ciencias Toxicológicas | Oxford Academic

El ejemplo clásico es Cialis vs. Viagra. Ambos fármacos son inhibidores de PDE-5 y se unirán al mismo sitio de unión a cGMP putativo de PDE-5. Dicho esto, el famacóforo de los medicamentos es bastante diferente y Cialis (tadalafil en verde) tiene un andamio muy diferente de Viagra (sildenafil en rojo). [1]

Dado que sildenafil y tadalafil tienen estructuras de partida extremadamente diferentes, tienen perfiles ADME muy diferentes. Levitra (vardenafil) usa un compuesto de plomo similar al sildenafil y, como resultado, comparte un perfil similar de ADME. Todos estos medicamentos se metabolizan por CYP3A4 pero Cialis tiene una tasa de metilación más lenta que aumenta drásticamente su vida media. Como resultado, el sildenafil y el vardenafil tienen una vida media de 4 horas, mientras que el tadalafil tiene una vida media de 17,5 horas.

Con la creciente popularidad de los anticuerpos monoclonales, un truco fácil para influir en las tasas de eliminación es cambiar la glicosilación. Hacer un anticuerpo aglicosilado reduce su interacción con el receptor de Fc. Dicho esto, la mayoría de los análisis estructura-función no han mostrado ningún cambio en la farmacocinética. [2]

Notas a pie de página

[1] http://www.nature.com/nature/jou …

[2] Glicanos Fc de anticuerpos terapéuticos como atributos de calidad críticos.