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AVI-7537 (GCC + ATG GT + T TT + T TC + T C + AG G) es un oligómero de ARN antisentido (19mer), con 5 enlaces “PMO plus” (cargas positivas para permitir una mejor penetración celular), que se dirige ARN de transcripción de la proteína viral 24 (VP24).
La proteína VP24 es una de las 7 proteínas estructurales de las partículas del virus Ebola (EBOV) y se sabe que inhibe las respuestas del interferón de tipo I del huésped. Por lo tanto, la inhibición de la traducción de VP24 puede conducir a una respuesta más eficiente del huésped a la infección. VP24 también forma homodímeros y se une a la proteína viral (VP35) y nucleoproteína (NP) y puede desempeñar un papel en el cambio de la replicación viral a la transcripción, una función fundamental para el ciclo de vida viral.
Forma larga:
Comencemos con algunos antecedentes sobre la estructura y la composición del virus del Ébola (EBOV). Las partículas EBOV están formadas por una cadena de RNA de sentido negativo mantenida en una estructura cilíndrica / tubular hecha de envoltura viral, matriz y componentes de nucleocápside. El genoma de ARN no infeccioso tiene aproximadamente 19 kb de longitud y codifica 7 proteínas estructurales (nucleoproteína, proteína de virión 35 (VP35), proteína de virión 40 (VP40), glicoproteína, proteína de virión 30 (VP30), proteína de virión (24) y polimerasa Proteína L) y 1 proteína no estructural. Aunque se han realizado grandes progresos (Preguntas y respuestas sobre tratamientos experimentales y vacunas contra el Ébola) en el desarrollo de vacunas / medicamentos de anticuerpos dirigidos a estas proteínas, debido a la falta de una comprensión clara de la patogénesis de EBOV y la dificultad de trabajar con virus en bioseguridad condiciones de nivel, el progreso hacia los medicamentos antivirales ha sido gradual en el mejor de los casos.
Sin embargo, sí sabemos que la proteína L proporciona la actividad de la ARN polimerasa y, por lo tanto, está implicada en la transcripción y la replicación del genoma viral. Además, se ha encontrado que VP24 y VP35 muestran efectos inhibidores sobre la respuesta del interferón del huésped (respuesta antiviral). Esto hace que estas tres proteínas sean los objetivos de fármacos antivirales más prometedores.
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Una de las estrategias obvias para el desarrollo de un fármaco anti-EBOV sería evitar la replicación de las partículas virales al interferir con la traducción de 1 o más de las proteínas virales mencionadas anteriormente. Sarepta Therapeutics (anteriormente conocido como AVI BioPharma) han intentado utilizar una estrategia de interferencia de ARN modificada * , que implica el uso de pequeñas cadenas similares a ARN (oligómeros) para dirigir el ARNm viral y prevenir la expresión de proteínas víricas clave. (* Sarepta aparentemente nunca trabajó en una estrategia de ARNip tradicional y se lanzó directamente a la ruta del oligómero modificado (como se explica a continuación) después de su desarrollo a principios de la década de 1980 en AntiVirals Inc. (posteriormente AVI BioPharma, luego Sarepta).
Pero los oligómeros de ARN pequeños y simples se degradan más fácilmente por las nucleasas. Por lo tanto, se desarrollaron oligómeros morfolino de fosforodiamidato mediante la modificación de los enlaces fosfato. Estos oligómeros no están cargados y aún así no pueden atravesar fácilmente la membrana celular. Para ayudar a la penetración celular, estos oligómeros modificados se conjugaron con péptidos de penetración celular conocidos (mostrados como PPMO en la figura a continuación). Alternativamente, las modificaciones de fosfato se realizaron de manera que proporcionen una carga positiva, neutralizando así el oligómero y mejorando su estabilidad y penetración celular (mostrada como PMO plus en la figura anterior). Utilizaron las tres estrategias anteriores, utilizando múltiples variaciones de secuencias, dirigidas a 4 proteínas diferentes (VP35, VP24, NP y proteína L) y descubrieron que AVI-7537, un oligómero más PMO dirigido a VP24, producía la mayor ** y más larga eficacia (y tasa de supervivencia) con el régimen de dosificación más simple en estudios de primates murinos y no humanos.
** La combinación de PMO más siRNA dirigida tanto a VP24 como a VP35 dio como resultado una mayor eficacia (supervivencia) pero requirió un régimen de dosificación complejo y, por lo tanto, no se está utilizando en ensayos en humanos.
Referencias
Iversen, Patrick L., et al. “Descubrimiento y desarrollo temprano de AVI-7537 y AVI-7288 para el tratamiento del virus del Ébola y las infecciones por el virus de Marburgo”. Virus 4.11 (2012): 2806-2830.
Warfield, Kelly L., et al. “Contramedidas específicas del gen contra el virus del Ébola basadas en fosforodiamidato oligómeros morfolino antisentido”. PLoS pathogens 2.1 (2006): e1.
Geisbert, Thomas W., y col. “Protección posexposición de primates no humanos contra un desafío letal del virus del Ebola con interferencia de ARN: un estudio de prueba de concepto”. The Lancet 375.9729 (2010): 1896-1905.
