Una forma emergente de cómo los químicos medicinales han estado describiendo los objetivos farmacológicos es diferenciando lo que es reproducible y lo que es robusto . Gran parte de la comunidad científica se ha enfocado correctamente en qué hallazgos son reproducibles. Sin embargo, en el mundo del descubrimiento de fármacos, significa que algo es reproducible no significa que vale miles de millones de dólares y decenas de años.
En cambio, el foco del descubrimiento de fármacos se ha centrado cada vez más en la solidez. ¿Cuánto cambio puede hacer una hipótesis antes de que se desmorone? Las formas de probar la solidez pueden ser tan simples como:
- ¿Funciona en un animal diferente?
- ¿Funciona con diferentes mutantes?
- ¿Funciona a diferentes temperaturas?
- ¿Funciona en diferentes condiciones de pH?
- Funciona en diferentes buffers?
La conjetura actual es que alrededor del 2% de los genes humanos son drogas. Si bien este número está sujeto a cambios a medida que surgen nuevas modularidades, es un número que, en general, debería considerarse lento para cambiar. La gran mayoría de las familias de fármacos que se pueden dirigir son GPCR y enzimas que tendrían sentido dado su mecanismo de acción. Curiosamente, estamos apuntando a más GPCR que a enzimas, por lo que hay mucho espacio químico no explorado que aún no hemos apuntado, aunque solo el 2% del genoma es orientable. [1] Por ejemplo, hay una gran familia sin explotar de inhibidores de la proteína quinasa donde se desarrolla una gran cantidad de química medicinal.
Objetivos farmacorresistentes (gráficos ugh pi). [2]
¿Cuál es el mecanismo de acción del triclosán?
¿Es posible predecir el cambio en la conformación de una proteína después de unirse a un ligando?
Un grupo significativo de dianas no farmacológicas serían las proteínas de unión al ADN, especialmente los factores de transcripción. Estas proteínas generalmente son intracelulares e incluso intranucleares y su unión al ADN generalmente significa que son extremadamente hidrofílicas. En general, se considera extremadamente difícil hacer que un medicamento se una, ya que es muy difícil transportarlo. Por lo tanto, se han explorado las modalidades de fármacos como ARNip, pero estos presentan sus propios problemas farmacológicos y regulatorios.
Un desafío importante para garantizar la farmacología del objetivo es la falta de comprensión de la biología de estos objetivos. Las enzimas individuales pueden estar involucradas en el control de docenas de otros genes y es muy poco trivial determinar los efectos del fármaco tanto en el blanco como en el objetivo. Las enzimas, especialmente las quinasas, son estructuralmente similares en términos generales y es probable que las drogas que afectan a un miembro de la familia tengan efectos fuera de foco en otros. Esta es una gran razón por la cual las “balas mágicas” se han centrado generalmente en enfermedades infecciosas y oncología, ya que esos objetivos son extraños y la especificidad puede diseñarse fácilmente.
Para probar la solidez, está buscando una señal fuerte para el ruido a pesar de las perturbaciones. ¿Puede el objetivo ser golpeado de múltiples maneras y producir el mismo resultado? Alternativamente, si ese objetivo se elimina, ¿otros genes simplemente tomarían su lugar? Si se activan diferentes vías vecinas, ¿aún se produce el mismo resultado?
Esta es una de las pocas áreas donde la IA puede ayudar drásticamente al descubrimiento de fármacos. Una gran cantidad de datos sobre las interacciones fuera del objetivo está disponible y cómo un medicamento afecta múltiples vías puede utilizarse para autenticar otras vías. Obtendrá aún más validez si existe una población genética conocida de humanos que demuestre un vínculo entre el genotipo y el fenotipo. Finalmente, tendrá una base de datos de objetivos o grupos de objetivos que, cuando se modulan, dan como resultado un resultado específico. Solo entonces procedería con un esfuerzo de detección de drogas.
En conclusión, si quiero avanzar en el objetivo molecular para un programa intensivo de desarrollo de fármacos, me gustaría ver lo siguiente.
- Implicaciones genéticas que este objetivo está relacionado con el fenotipo deseado
- Ambas perturbaciones in vitro e in vivo que verifican el vínculo genético
- Experiencia previa de que esta familia de drogas en particular es drogable
- Evidencia de que todos estos hallazgos son realmente reproducibles
Todo lo anterior crea una narrativa científica que indicaría que el objetivo es robusto y, por lo tanto, adecuado para un esfuerzo de desarrollo de fármacos.
Notas a pie de página
[1] Objetivos farmacológicos y medicamentos dirigidos: mejora el desarrollo de nuevas terapias.
[2] El genoma druggable.
