Las cimeras pro teólisis-protectoras (PROTAC) son una clase de molécula relativamente nueva y divertida que utiliza una molécula bifuncional para controlar la degradación de una proteína diana.
Para comprender cómo funciona esto, primero debes entender que la célula tiene una maquinaria interna llamada sistema ubiquitina-proteasoma, que usa para destruir sus proteínas. Básicamente, si una proteína está mal plegada, dañada o simplemente no se necesita más, la célula la marcará fusionando una molécula llamada ubiquitina (llamada así porque es ubicua en el lisado celular). Las moléculas de ubiquitina se pueden agregar en cadenas largas, que son reconocidas por un enorme complejo proteico llamado proteasoma. El proteasoma toma la proteína etiquetada y la divide en pequeños péptidos que pueden reciclarse más tarde.
Sin embargo, la ubiquitina no solo etiquetará espontáneamente una proteína mal plegada o no deseada. La ligadura de la ubiquitina a la proteína diana es catalizada por una enzima conocida como E3 ligasa *. La ligasa E3 se une a la proteína, la marca y luego se envía a la degradación. Hay muchas ligasas E3, todas las cuales reconocen diferentes proteínas de sustrato.
La idea detrás de PROTAC es básicamente secuestrar este sistema para degradar una proteína de interés. En esencia, PROTAC es simplemente dos moléculas diferentes que se han fusionado por un enlazador. Una de estas moléculas se une a su proteína de interés, y la otra se une a una ligasa E3 de su elección. Entonces, lo que sucede es que un extremo del PROTAC se une a la proteína que desea degradar, y el otro extremo se une a la ligasa. Con las dos proteínas atadas tan cerca una de la otra, la ligasa E3 ahora puede ubiquitar la proteína de interés incluso si no fuera un sustrato normal para esa enzima. Una vez que la proteína de interés está etiquetada, sigue el mismo camino que cualquier otra proteína etiquetada por esa enzima y se destruye. De esta forma, los PROTAC sirven para destruir las proteínas diana que de otra manera serían difíciles de inhibir.
Los PROTAC son un enfoque innovador para destruir proteínas específicas. Tienen potencial para abrir realmente un nuevo conjunto de objetivos farmacológicos. Sin embargo, como herramientas de investigación están limitados por la química pesada involucrada, y generalmente son mucho más engorrosos que los ARNip. Como agentes terapéuticos, aún deben superar algunos problemas de distribución y biodisponibilidad que vienen con su tamaño y química algo extraña.
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Si desea leer sobre algo que actualmente es un medicamento, esta es una historia realmente genial en la que los autores muestran que la lenalidomida (un medicamento contra el cáncer) en realidad funciona como un PROTAC (para sorpresa de la gente). Fue seguido por datos estructurales aquí que Lenalidomide se une a un cerebelo del componente ligasa E3 para proporcionar realmente una interfaz para la unión del objetivo efectivo. ¡Entonces, la lenalidomida fue una especie de PROTAC accidental!
* También están involucradas las proteínas E1 y E2, y la ligasa E3 es a menudo un complejo de varias proteínas, pero por simplicidad no quería pasar por el agujero de la biología de la ligasa E3 más de lo necesario.
