¿Cómo funcionan los circuitos de retroalimentación en los genes de reloj de mamíferos? ¿Cómo oscilan sus productos proteínicos hacia arriba y hacia abajo?

Gracias, Quora Usuario.

Guardaré los conceptos básicos de los modelos rítmicos, ciclos, etc. para una pregunta diferente, pero supongo que sabes lo que es un ritmo circadiano: uno que se ejecuta regularmente “alrededor del día”, que implica los cambios fisiológicos en ” actividad “que llamamos” somnolencia “y” estado de alerta “. Sin embargo, también tiene las siguientes propiedades: es generalizada, endógena, autosostenible / libre (resistente a la temperatura, tiempo, etc.), sincronizable a la luz, y tiene redes autorreguladoras fundamentales de ciclos periódicos de genes de reloj y proteínas de reloj ( que no son totalmente autorreguladores), términos que incluyen cientos de ambos tipos junto con CLOCK. Las hormonas producidas en cantidades variables por este ciclo causan los cambios de comportamiento. La discusión en profundidad de estos procesos es para otra pregunta que nunca contesté, pero guardé un borrador hace aproximadamente un año.
Aparte: algunos de estos libros de texto fueron escritos por el Dr. McMahon (un tipo relativamente famoso), que enseñó en mi clase. Esa clase fue bastante difícil.

Como puede ver, solo una pequeña fracción de la comprensión de la cronobiología es la biología molecular real, el resto es completamente conceptual. El reduccionismo es la salida más fácil, pero no te llevará demasiado lejos.

El ritmo circadiano humano generalizado involucra cientos de proteínas, algunas de las cuales son repeticiones Per / Cry y Per (x3 usualmente se muestra en diagramas) así como Clock, BMAL y docenas de otros soportes, transporte (dentro y fuera de las neuronas y marcapasos SCN tejido y relojes locales en todo el cuerpo) y proteínas de activación / degradación. El ritmo circadiano humano es relativamente más complejo pero tiene el mismo marco que el ritmo de Drosophila (así como los ritmos de ratones, mamíferos, etc.), por lo que la mayoría de los organismos, a excepción de varios tipos de bacterias y varias plantas, comparten un marco éste:
Biología Molecular de Ritmos Circadianos , ed. Sehgal
¿Confuso?
Este es de lejos el “modelo” más importante en toda la cronobiología, por simple que sea. Representa la estructura y la función de casi todos los ritmos organísmicos, y con algunas modificaciones puede dar cuenta de todas las propiedades exhibidas por la mayoría de los ritmos. Sin entender pendula, flip / flops y otros modelos reales que involucran matemática y / o pensar más, esto explica el ciclismo, el ritmo, la regularidad, la compensación de temperatura (casi) y la sincronía ligera. Cada parte de esta vía (excepto las señales) se subdivide en componentes que tendrán una o más propiedades en alguna forma, lo que dará lugar a los cambios que observamos.

Presentando Ritmos Biológicos , Koukkari, Sothern
Este es probablemente el diagrama más importante para usted, específicamente, excepto el que está arriba. GEN, AHP y “ENZYME” tienen muchos nombres diferentes, como verá a continuación.

Esto es intuitivo; los bucles de retroalimentación en el “oscilador central” son funcionalmente simples pero bastante complejos esquemáticamente y con todo detalle. Sin embargo, mira esto y compáralo con las imágenes de abajo. Busque la espacialidad, la temporalidad y las características de los ritmos circadianos (no en las imágenes) en los diagramas siguientes y gran parte del trabajo actual se “asigna” a varias proteínas porque la investigación ha estado en curso durante aproximadamente 40 años y está muy cerca de una modelo exacto y completo. Todas las imágenes a continuación son compatibles y ayudan a mostrar los matices del ciclismo en curso.

Estas son algunas de las imágenes detalladas que uso cuando pienso en el ritmo humano. Tenga en cuenta que la mayoría de estos no incluyen fisiología (una vez más, otra respuesta para una pregunta diferente) y que algunos componentes tampoco son obvios: tendrá que leer algunos de los libros que mencioné para comprender completamente todas las propiedades, ya que requiere un libro para describirlos, no una respuesta de Quora.
Biología Molecular de Ritmos Circadianos , ed. Sehgal
Muy intuitivo, algo se acumula, causa funciones, se descompone, simultáneamente inhibe la transcripción de fuente + traducción.

Este es un diagrama intermedio, similar al anterior, pero sin tanta “función” en él:
Circadian Clocks , ed. Kramer, Merrow. Manual de farmacología experimental, 217

Aquí está todo el reloj (en realidad es completamente compatible con todos los demás diagramas, solo busque (b) adentro (c)):

a | Hace una década, nuestra comprensión del marcapasos se limitaba a un único ciclo central, en el cual los activadores transcripcionales ciclos de salida locomotor circadiana kaput (CLOCK) y cerebro y músculo ARNT-like 1 (BMAL1) dimerizan e inducen la expresión del período de represores (PER) y cryptochrome (CRY), que retroalimentan en el ciclo para inhibir su propia expresión9. b | Durante la primera mitad de la década pasada, se desarrolló un modelo triple de bucles de enclavamiento, que incluye el bucle PER-CRY, que es el bucle primario, y el promotor del receptor huérfano relacionado con retinoides (ROR) -REV-ERB- y DBP-E4 unir bucles asociados a proteína 4 (E4BP4). Además del bucle primario, que previamente se reconocía como el bucle central (a), la regulación transcripcional de CLOCK y BMAL1 está controlada por los activadores transcripcionales ROR y los represores REV-ERB diméricos (uniéndose al elemento de respuesta REV (RRE)), cuya expresión se rige por la actividad CLOCK-BMAL1 (mediante la unión a elementos de ADN que contienen E-box). Además, el activador transcripcional DBP (cuya expresión está controlada por un E-box) y E4BP4 (cuya expresión está controlada por RRE) regulan sinérgicamente la expresión de genes que contienen D-box, incluido PER. c | Cientos de modificadores de reloj han sido identificados a través de una pantalla de genoma completo, algunos de los cuales se asocian directa o indirectamente con componentes de reloj conocidos. Los genes que afectan la amplitud o el período del reloj se muestran en diferentes colores. La línea discontinua circula los genes de reloj previamente conocidos como se muestra en los bucles de enclavamiento triples (b). La figura se modifica, con permiso, de la Ref. 33 © (2009) Elsevier.

Modificado (en cursiva) desde:
Nature Reviews Biología de células moleculares

Si aún no está claro, el ciclo de ARNm es lo que impulsa el ciclo de proteína más obvio que conduce a desequilibrios hormonales que causan cambios funcionales como los efectos de los ritmos.

Es bastante fácil, ¿eh?