Los trastornos de la repetición de la poliglutamina (polyQ) tienen una correlación genotipo-> fenotipo directa, y aunque están modulados en gran medida por la proteína en la que residen, numerosos estudios han establecido que la repetición de polyQ por sí misma juega un papel importante en la patogénesis.
Este artículo publicado en Cell (97) La formación de inclusiones intranucleares neuronales subyace … [Cell. 1997], fue el primero en identificar
deposiciones insolubles de proteína huntingtina en neuronas de un modelo transgénico de la enfermedad de Huntington, lo que sugiere que la toxicidad de la poliglutamina podría derivarse de su capacidad para agregarse.
Lo que nos lleva a la siguiente serie de preguntas:
¿Por qué agrega PolyQ? ¿Qué hace que polyQ sea tóxico para las neuronas? ¿Cómo se compara el mecanismo de agregación de polyQ con otros agregados de polipéptidos?
¿Por qué agrega poliglutamina?
Esta es una pregunta muy importante; la glutamina es un aminoácido polar. Comprender esto ha llevado al desarrollo de muchas teorías en el campo de la agregación de proteínas y las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP).
Desde la termodinámica, podemos definir el cambio en el potencial químico para el proceso de agregación mediante la siguiente ecuación:
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Aquí Ga se refiere a la energía libre del agregado y Gm a la energía libre del monómero, por lo tanto, para que la agregación sea un proceso espontáneo, el cambio en el potencial químico debe ser menor que cero.
Resulta que el agua es un disolvente pobre para la poliglutamina, es decir, para una cadena polyQ dada con monómeros N , existe n , una concentración, donde el cambio definido anteriormente en el potencial químico llega a ser menor que cero y se forman agregados.
- La cadena peptídica es flexible y las atracciones dentro de la molécula superan las interacciones cadena-disolvente.
- Hay estudios que muestran el comportamiento de “pobre solvente” de polyQ usando teorías de física de polímeros: http://www.cell.com/biophysj/abs…
- El conjunto polyQ en el agua está desordenado, aunque colapsado. La mayoría de las cadenas se agregan y se caen del agua.
¿Qué hace que el agua sea un pobre disolvente para polyQ?
El agua es un pobre solvente universal para los polipéptidos. Si simula poliglicina en agua, presenta un comportamiento colapsado, característico de un polímero en disolvente pobre. Sin embargo, las glutaminas están hechas de amidas primarias y secundarias, y las cadenas laterales solvatan la estructura en la estructura colapsada. Es decir, tanto la cadena principal como las cadenas laterales tienen tendencias de vinculación H y contribuyen a la energía del estado agregado.
PolyQ prefiere el estado agregado donde hay una solvatación intermolecular, en oposición a la solvatación intramolecular por las cadenas laterales. Esta preferencia es realmente lo que diferencia la agregación de poliQ de otros polipéptidos. Y la concentración de péptido a la que este proceso se vuelve espontáneo está inversamente relacionada con el número de repeticiones de polyQ.
¿Qué hay de otros polipéptidos?
Vladimir Uversky realizó un estudio en 2000, analizando todas las proteínas plegadas de forma nativa frente a IDP, y descubrió que las secuencias de péptidos que son ampliamente propensas a la agregación (proteínas priónicas, amiloides, polyQ, etc.) tienen una combinación de baja hidrofobicidad general y gran red cargar.
Aquí está la trama de Uversky:
Los círculos negros doblados corresponden a las proteínas plegadas y los círculos abiertos a las proteínas propensas a la agregación.
Por lo tanto, la polaridad de la glutamina podría contribuir por sí misma al proceso de agregación de polyQ.
¿Qué hace que la poliglutamina sea tóxica?
La proteína huntingtina (Htt), que contiene una cierta longitud de repetición polyQ, se convierte en un estado similar a amiloide y a menudo se siembra a través de interacciones con otras proteínas que se encuentran en el mismo estado. O bien el conjunto oligomérico inicial o las grandes placas vistas como resultado de la agregación de plantillas es la causa de la toxicidad, todavía no lo sabemos con certeza.
En el citosol, las especies tóxicas de Htt inducen estrés ER, y en el núcleo pueden afectar las proteínas Q ricas que participan en el metabolismo del ADN / ARN.
- PolyQ está flanqueado por 17 residuos en el lado N terminal (N-17) y 38 residuos en el lado C terminal, ricos en residuos de prolina (C-38). Los estudios comparativos de las regiones solo polyQ y polyQ + N-17 muestran que la región N terminal aumenta la velocidad de agregación y podría ser vital para inducir toxicidad.
- Se sabe que la región rica en prolina tiene un efecto sobre la citotoxicidad, sin embargo, los estudios han demostrado que son solubles en agua.
Por lo tanto, la razón de los efectos de toxicidad de polyQ es en gran parte compleja y no se comprende bien. Incluso el mecanismo de agregación de polyQ es significativamente diferente de otros IDP como Amyloid-beta. Además, dado que polyQ no es soluble en agua, por lo general se sintetizan con restos flanqueantes de lisina para experimentos bioquímicos, y existe cierto debate sobre el efecto de las lisinas en dichos sistemas.
