La PEGilación generalmente se usa como una estrategia para aumentar la cantidad de tiempo que un medicamento puede circular en su cuerpo antes de que se metabolice y excrete. Por supuesto, la selección de la posición de una molécula de fármaco para PEGilar es muy importante. Los dos principales factores de selección para qué posición (es) para PEGilar en un medicamento son:
– ¿Qué tan fácil es sintetizar el compuesto objetivo? En otras palabras, ¿puede la PEGilación ocurrir como el último paso de la síntesis química o requeriría la adición de varios pasos sintéticos? Si esto agregaría demasiado trabajo a la síntesis, entonces no se perseguirá.
– ¿Cuáles son los contactos principales que el medicamento hace a su sitio objetivo? Diga que hay dos grupos hidroxilo en un medicamento dado. Ahora imagina que uno de los grupos hidroxilo forma un enlace de hidrógeno clave a un residuo de lisina en el sitio activo de la proteína, mientras que el otro no. El grupo hidroxilo que forma el enlace de hidrógeno clave sería una posición pobre para PEGilar, porque interferiría con la forma en que el fármaco es capaz de unirse a su objetivo. Por lo tanto, interferirá con la actividad de la droga.
¡El modelado y el software informáticos pueden ser absolutamente esenciales para este proceso! Por ejemplo, puede descargar una estructura cristalina de un fármaco unido a su proteína objetivo y examinarla en busca de interacciones intermoleculares clave (consulte www.pdb.org). A partir de la estructura cristalina, puede ver dónde es poco probable que la PEGilación interfiera con el proceso de unión del fármaco.
Además, con los modernos programas de acoplamiento molecular (como SYBYL, Gold y AutoDock) puede dibujar estructuras químicas y dárselas a la computadora para determinar si es probable que pueda interactuar con la proteína. De esta manera, puede probar muchas estrategias diferentes de PEGilación prácticamente para elegir los compuestos que tienen más probabilidades de éxito.
