Gran pregunta!
- En resumen, las modificaciones postraduccionales (PTM) desempeñan un papel muy importante en el plegamiento de proteínas. Estamos empezando a comprender la importancia de la glicosilación, la acetilación, la ubiquitinación y la fosforilación, entre otros.
- En los últimos años, ha habido muchas contribuciones significativas que han desafiado nuestros puntos de vista sobre el plegamiento de paisajes, las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) y el equilibrio conformacional.
Muchos investigadores de plegamiento de proteínas creen que la biología estructural, tal como la conocemos hoy, es esencialmente una biología estructural bacteriana . Una gran cantidad de proteínas depositadas en RCSB generalmente se sintetiza en sistemas procariotas, donde la PTM no está presente. Entonces, durante décadas hemos estado trabajando con estructuras que podrían no ser reales o precisas.
Imagen de [RCSB Protein Data Bank]
- Las proteínas existen en un continuo de estados, generalmente no hay una estructura estable, sino conjuntos de confórmeros. Esto es cierto especialmente para los desplazados internos.
- A menudo, las señales biológicas conducen a cambios conformacionales.
- Esto puede ser cambios muy sutiles o grandes cambios en la estructura secundaria / terciaria.
- La PTM es una de esas señales biológicas que se sabe que induce transiciones entre orden -> desorden o desorden -> orden.
Quiero explicar esto más detalladamente describiendo un ejemplo bien estudiado: el efecto de la fosforilación. A principios de este año, se publicó un artículo fenomenal sobre el papel de la fosforilación en el plegamiento de un factor de iniciación de la traducción 4E-BP2 [1].
- La proteína 4E-Binding 2 es una proteína intrínsecamente desordenada. Se une al factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E), y compite con otra traducción de traducción eucariótica de proteínas por el actor 4 g de amma (eIF4G) para la unión.
- Los ARNm eucariotas tienen un extremo 5 ‘de una estructura cap. Este límite facilita la unión del ARNm a los ribosomas, un paso limitante de la velocidad en la traducción [2].
- El límite está unido por polipéptidos, uno de los cuales es el factor de transición eucariótico 4E (eIF4E).
- La unión de 4E-BP2 a eIF4E suprime la iniciación de traducción dependiente de cap, mientras que la unión de eIF4G a eIF4E facilita el inicio de la traducción.
- Sin embargo, este proceso está estrechamente regulado por las quinasas:
- Si 4E-BP2 no está fosforilado, se une a eIF4E. Este proceso vinculante induce un trastorno para ordenar la transición . Y 4E-BP2 gana contenido helicoidal.
- La fosforilación de dos treoninas, a 37 y 46 puede inducir orden a este IDP. Es decir, en la fosforilación, las regiones de la proteína se estructuran y adoptan conformaciones similares a hojas (hoja de 4 capas). Esto hace que la proteína sea estable y no se une fuertemente a eIF4E ya que el dominio de unión ahora está enterrado. Sin embargo, no es lo suficientemente estable como para evitar completamente la unión. Y en el enlace, hay una pérdida de estructura para exponer el dominio de enlace, por lo tanto, esto se convierte en una transición de orden -> desorden.
- Sin embargo, se ordena un 4E-BP2 completamente fosforilado y es mucho más estable. Ya no se une a eIF4E, y el sitio ya está disponible para la vinculación de eIF4G para iniciar la traducción.
Representaciones esquemáticas de diferentes estados de fosforilación de los valores 4E-BP2 y Kd para la interacción eIF4E (superficie gris). Los residuos 4E-BP2 que abarcan Q10-D90 se muestran con el sitio de unión canónico eIF4E (verde), otros restos implicados en el pliegue inducido por fosforilación (P18-R62, amarillo) y no fosforilado (azul) y fosforilado (rojo) Ser / Thr residuos. Tras la fosforilación, 4E-BP2 sufre una transición de desorden a la orden, lo que debilita significativamente la interacción de eIF4E, permitiendo que eIF4E se una a eIF4G para iniciar la traducción. Tres representaciones, sin abarcar el amplio espacio conformacional amplio muestreado, se muestran para indicar el desorden presente en las regiones 4E-BP2 que no están plegadas.
Este trabajo es un ejemplo de cómo la fosforilación controla las vías celulares, y es simplemente una interacción distinta proteína-proteína. Hay millones de tales interacciones dentro de una célula, y sin mencionar el papel de la homeostasis de proteínas. Por lo tanto, se necesita hacer más trabajo para identificar el papel de las PTM en el plegamiento y la función de la proteína.
Referencias
[1] Plegamiento de una proteína intrínsecamente desordenada por fosforilación como un interruptor regulador
[2] Página en nih.gov
