¿Cómo afecta la alta presión hidrostática las tasas de agregación de proteínas?

La presión termodinámicamente alta generalmente suprime la agregación pero puede estabilizar los intermedios propensos a la agregación termodinámicamente desfavorable

Típicamente, cuando las proteínas se asocian, el ajuste no es perfecto y existen cavidades en la interfaz entre las dos proteínas (imagen de Research en CBB):

Dado que la alta presión desplaza el equilibrio hacia estados más compactos:

[matemáticas] \ Delta [/ math] G = -RT lnK = [matemáticas] \ Delta [/ math] E + p [matemáticas] \ Delta [/ math] V – T [matemáticas] \ Delta [/ math] S

desaprueba la formación de estas cavidades y, por lo tanto, generalmente suprime la asociación intermolecular y la agregación, [1] dando una forma de replegar las proteínas. [2] La exposición de las superficies hidrófobas al agua también está menos desfavorecida a presiones más altas, ya que la aglomeración de agua en la superficie hidrofóbica causa un cambio de volumen negativo que se favorece más energéticamente a altas presiones. [1]

Termodinámicamente, la alta presión generalmente desfavorece la agregación por estas razones. Pero no todas las proteínas están en equilibrio termodinámico. Uno de los descubrimientos más interesantes en la investigación del plegamiento de proteínas ha sido el descubrimiento de excepciones a la regla de que el plegamiento de proteínas es en última instancia una cuestión de termodinámica y no de cinética (el dogma de Anfinsen). En estas proteínas llamadas amiloides, que están potencialmente involucradas en una variedad de enfermedades como Huntington, Alzhimer, enfermedad de las vacas locas, diabetes tipo II y Parkinson, [3] intermedio termodinámicamente desfavorable propenso a la agregación debe ser creado antes de que la agregación pueda continuar (imagen [4]):

El estado particular que desencadena la agregación (círculos rojos a continuación) tiene una conformación específica llamada glóbulo pre-fundido (imagen [4]):

El glóbulo pre-fundido es un estado parcialmente desplegado. A diferencia de una proteína totalmente desplegada, tiene cierta estructura secundaria pero tiene poca o ninguna estructura terciaria y tiene cantidades significativas de residuos hidrofóbicos expuestos a la superficie y agrupados. [5-7] La ​​agrupación de residuos hidrofóbicos en la superficie desencadena la agregación . [8]

¿Qué tiene esto que ver con la presión? La alta presión desplaza el equilibrio a estados más compactos. Si la agregación es termodinámicamente favorable pero cinéticamente desfavorable (como es el caso con estas proteínas) y se desencadena por una transición desplegada a plegada (verdadera en la mayoría), la alta presión puede desencadenar la agregación. En algunos casos, incluso puede congelar la proteína en esta conformación por lo demás rara. Esto le da a los biofísicos la oportunidad de estudiar los eventos desencadenantes iniciales de la agregación de proteínas. [9-11]

1. Efectos de alta presión sobre la estructura y función de la proteína
2. http://www.bioprocessintl.com/wp…
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9. Alta presión hidrostática como herramienta para estudiar la agregación de proteínas y la amiloidosis.
10. La presión proporciona nuevos conocimientos sobre el plegamiento, la dinámica y la estructura de las proteínas.
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