¿Qué porcentaje de los objetivos farmacológicos son extracelulares?

Aproximadamente el 60% de los objetivos farmacológicos actuales se encuentran en la superficie de la célula, en comparación con el 22% de todas las proteínas. [1] El descubrimiento de fármacos está muy sesgado hacia unas pocas familias de proteínas de membrana, como las clases de proteína G y transportador. [2]

Creo que hay dos razones probables de por qué las proteínas de membrana son tan frecuentes:

1. La mayoría de las actividades clave de control celular se llevan a cabo en la superficie de la célula. A menudo tiene sentido cerrar un proceso biológico tan rápido como sea posible. Por ejemplo, a menudo hay un mayor apalancamiento en la selección de un receptor de control en la superficie celular que en una enzima aguas abajo en la misma ruta. El mayor grado de influencia para el mismo evento de unión permite que se usen inhibidores con menos actividad intrínseca, lo que simplifica el proceso de desarrollo de fármacos.
2. Los objetivos de los medicamentos reflejan lo que es actualmente posible, no lo que es potencialmente útil. Una barrera es la membrana celular. Cruzar la membrana celular es un obstáculo formidable para los productos biológicos basados ​​en proteínas, que están adquiriendo cada vez más importancia como productos farmacéuticos. La segunda barrera tecnológica es la diferencia de estructura entre las familias de proteínas. Por ejemplo, los factores de transcripción teóricamente serían un objetivo de fármaco intracelular atractivo, pero a menudo se consideran no aptos para el consumo debido a sus superficies de unión grandes y planas. [3] Las quinasas receptoras en la superficie celular, por otro lado, a menudo tienen sitios activos profundos e hidrofóbicos que son relativamente fáciles de localizar. Algunos de los objetivos más fáciles desde esta perspectiva son las proteínas unidas a la membrana.

Notas a pie de página

[1] Nature Reviews Drug Discovery

[2] El genoma druggable: una actualización.

[3] Manipulación farmacológica de las interacciones proteína-proteína del factor de transcripción: oportunidades y obstáculos