Gracias a Jeffrey Brender por el A2A por esta pregunta tan interesante.
A menudo me preguntaba sobre esto y lo buscaba cuando tenía tiempo. Por lo tanto, agregaré lo que he encontrado a las respuestas aquí. Esta respuesta consistirá en 3 partes.
En la primera parte, esta respuesta explica por qué las enzimas se usan en la síntesis de fármacos.
En la segunda parte, esta respuesta describe los peligros de usar enzimas.
En la tercera parte, discutiremos sobre tecnologías conocidas que ya funcionan bien con la síntesis de fármacos.
Parte I: Por qué se usan las enzimas en la síntesis de fármacos
¿Puede el estrés oxidativo causar el plegamiento incorrecto de los priones?
Bioquímica: ¿cómo se cuantifica analíticamente la ubiquitinación?
En la primera parte del siglo 21, los investigadores esperaban explotar la selectividad de las enzimas para llevar a cabo la síntesis de drogas. Esta esperanza nació principalmente de la observación de que las enzimas son altamente selectivas.
La selectividad enzimática se presenta en muchas formas, incluyendo regioselectividad y estereoselectividad. Este último a menudo presenta problemas para moléculas grandes con múltiples centros quirales. Esta complejidad a menudo hace que la síntesis de estas moléculas más grandes sea extremadamente difícil de llevar a cabo a mayores escalas.
El problema de la quiralidad es bien conocido en investigación y desarrollo de fármacos, ya que la mayoría de las agencias reguladoras requieren que las compañías farmacéuticas demuestren que los enantiómeros (o diastereómeros, si hay más de un centro quiral) de fármacos quirales no son tóxicos antes de que estos medicamentos sean aprobados . Este requisito normativo surge del famoso caso de estudio de la talidomida a mediados del siglo XX. Un enantiómero de la talidomida es responsable de sus propiedades terapéuticas mientras que el otro es tóxico. El estudio de la quiralidad se extiende mucho más allá de lo que puedo describir aquí. Por lo tanto, he enumerado algunas otras fuentes para aquellos interesados en la sección “Lectura adicional”.
Es exactamente aquí que la deseabilidad de la síntesis del fármaco catalizada por enzimas radica en que las enzimas normalmente llevan a cabo reacciones para dar rendimientos muy altos de un solo estereoisómero. Esto tiene dos ventajas para reducir el desperdicio. Primero, se requieren cantidades menores de reactivos. En segundo lugar, se obtienen cantidades mayores de un solo producto.
Muchos métodos sintéticos convencionales que no emplean otras técnicas generalmente tienen bajos rendimientos debido a la importancia de las reacciones secundarias. De acuerdo, hay procesos de ingeniería para aumentar los rendimientos de estos productos, como separar los enantiómeros de la mezcla racémica, recoger el enantiómero deseado y luego racemizar la mezcla resultante. Aunque los detalles exactos de estos procesos me sobrepasan, comprenderlos no es esencial para esta respuesta.
Parte II: Por qué las enzimas cayeron por favor
Las enzimas se volvieron menos populares a lo largo de los años debido a sus muchas limitaciones. Este documento cubre bien el tema, pero describiré algunas consideraciones adicionales aquí.
La primera consideración es que la ingeniería de proteínas es altamente intensiva en investigación. Aunque el proceso a menudo se ve bien en papel, es un proceso prolongado que requiere mucho tiempo y esfuerzo, que involucra tanto procesos ascendentes como descendentes.
Antes de la ingeniería de proteínas, los investigadores deben optimizar la secuencia de aminoácidos de la enzima y las condiciones bajo las cuales tendrá lugar la catálisis. Estos factores incluyen la temperatura, el pH y el tipo de tampón utilizado.
La segunda consideración radica en la producción de enzimas. Para la síntesis química catalizada por enzimas, la producción en masa de la enzima es esencial para minimizar los costos. En este proceso, los investigadores también deberán considerar otros factores. Por ejemplo, ¿la proteína necesita plegarse? ¿La proteína requerirá modificaciones postraduccionales? ¿Qué líneas celulares (células de mamíferos, células de levadura o células bacterianas) se pueden usar? La tecnología de amplificación de metotrexato, un proceso que a menudo se emplea desde el diseño inicial hasta la banca móvil final de la línea celular optimizada, tiende a ser costoso y puede costar millones de dólares.
Una vez que se ha producido la enzima, debe purificarse e inmovilizarse sobre un soporte. A menudo, estos procesos son muy costosos, sobre todo porque cada uno de estos pasos debe optimizarse.
La tercera consideración implica la purificación del producto. Las enzimas lixiviadas necesitan ser purificadas del producto. Se sabe que las impurezas de proteínas causan una serie de otros problemas, especialmente la inmunogenicidad. Debido a este riesgo, las regulaciones a menudo son muy estrictas sobre la pureza de la terapéutica. Dicho esto, este factor no debería ser un problema importante ya que el producto a menudo sigue siendo una molécula pequeña, que se separa fácilmente de los productos más grandes, como las proteínas.
Parte III: Estrategias que evitan el uso de Enzimas: lograr los mismos objetivos y evitar las limitaciones derivadas del uso de enzimas
Las mejoras en las técnicas sintéticas a principios del siglo XXI también han servido para disminuir la popularidad de las enzimas en el campo de la biología sintética. Las reacciones estereoselectivas y regioselectivas inteligentemente planificadas son capaces de realizar cambios precisos en las moléculas en cuestión sin usar enzimas. Sin entrar en demasiados detalles, estos métodos de inducción asimétrica a menudo se logran de tres maneras: (1) Uso de materiales de partida quirales, (2) Uso de solventes quirales y (3) Uso de catalizadores quirales.
Resumen y conclusión
El interés del campo en las enzimas puede haber disminuido en los últimos años, pero la idea de utilizar enzimas para catalizar pasos químicos específicos y selectivos ciertamente no es obsoleta. A medida que las técnicas de ingeniería de proteínas se vuelven más avanzadas, no será sorprendente que la catálisis mediada por enzimas vuelva algún día a la vanguardia. Hasta entonces, las enzimas siguen desempeñando un papel en la síntesis de moléculas pequeñas y complejas, aunque pequeñas.
Otras lecturas:
Toxicología quiral: es lo mismo … solo diferente
Drogas quirales: una visión general
¿Cuáles son las limitaciones de las enzimas en química orgánica sintética?
