¿Pueden los proteasomas degradar las proteínas agregadas? ¿Si es así, cómo?

Las proteínas agregadas están asociadas con varias enfermedades neurodegenerativas ( p . Ej., Alzheimer, Huntington), y se ha propuesto que los agregados proteicos formados como un sello distintivo de estas enfermedades resultan de la disfunción en la vía ubiquitina-proteosoma (UPP) [1]. Las proteínas mal plegadas pueden degradarse mediante la UPP [2], por ejemplo, mediante el transporte de agregados proteicos mal plegados al proteasoma por chaperonas que contienen un dominio similar a ubiquitina (que puede imitar proteínas ubiquitinadas y reconocer subunidades proteasómicas) y un dominio asociado a ubiquitina ( que puede reconocer proteínas ubiquitinadas). El fracaso de la UPP para degradar las proteínas agregadas puede dar como resultado la formación de cuerpos de inclusión, la formación agresiva (colocalización de agregados de proteínas con el centro de organización de microtúbulos (MTOC), estructuras inducidas similares a agresores de células dendríticas (DALIS) o cuerpos de Russel (en retículo endoplasmático) [2-4]. Los agregados de proteínas también pueden degradarse por autofagia y degradación lisosomal en el MTOC (mediado por chaperones, por ejemplo , HDAC6 , BAG-3 / CHIP, p97 / VCP, ubiquilina-1) [5]. Disregulación de la autofagia se asocia con enfermedad neurodegenerativa [6], que puede ser el resultado de la falla de los endosomas tardíos a los agregados de endocitosis (tal vez debido a disfunción o regulación negativa de LAMP-2A, ATG8 o Beclin-1), lo que puede explicar la presencia de grandes cantidades de fagosomas en neuronas que exhiben fenotipo neurodegenerativo (acumulación de placas de proteínas) [5].

Se ha especulado que las intervenciones terapéuticas dirigidas a la UPP [1] o la autofagia [7] podrían constituir una terapia potencial para enfermedades neurodegenerativas, pero esto requerirá una investigación mucho más extensa antes de que se pueda identificar y aprovechar un objetivo terapéutico para el tratamiento.

Referencias

[1] BMC Biochemistry

[2] Disminución de la proteolisis causada por agregados proteicos, cuerpos de inclusión, placas, lipofuscina, ceroide y ‘agresores’ durante el estrés oxidativo, el envejecimiento y la enfermedad

[3] Ensamblaje de agregados de proteínas en la neurodegeneración: mecanismos que vinculan la ruta de ubiquitina / proteasoma y los chaperones

[4] Caracterización proteómica de proteínas agregadas después de la inhibición del sistema ubiquitina proteasoma.

[5] http://www.hindawi.com/journals/…

[6] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…

[7] La ​​inhibición de mTOR induce la autofagia y reduce la toxicidad de las expansiones de poliglutamina en modelos de mosca y ratón de la enfermedad de Huntington.