Cuando alguien dice que la cafeína “no los afecta” a menos que se consuma en cantidades significativas, ¿están describiendo un fenómeno biológico real o simplemente están experimentando la mente sobre la materia?

Algunos desarrollan una tolerancia que los hace necesitar más cafeína, al igual que cualquier otra droga.

Otros tienen variaciones en su genética que los hace metabolizar la cafeína de manera diferente, lo que lleva a otra respuesta.
La cafeína se metaboliza en el hígado por la enzima citocromo P4501A2 (CYP1A2). Las variaciones en este gen y la enzima correspondiente te harán metabolizar la cafeína más rápido o más despacio.

Hay muchas variaciones de este gen en la población, mientras más lento sea el gen metabolice la cafeína, más fuerte será el efecto sobre el individuo.
Si posee un CYP1A2 de acción más rápida, el hígado metaboliza la cafeína muy rápidamente y el efecto será menos prominente.

Las personas con metabolismo rápido de CYP1A2 también metabolizan otras drogas más rápido, como la morfina y la codeína.

Metabolismo de la cafeína

La cafeína se convierte en una muleta. Si está habituado, la persona que toma cafeína experimenta síntomas de “abstinencia” como dolores de cabeza cuando no recibe su dosis diaria …

La cafeína es también un depresor del sistema nervioso central en grandes cantidades por lo que sé …

El principal estimulante de la cafeína es en realidad su metabolito, la paraxantina.

La cafeína es una droga, y como cualquier droga que se toma con el tiempo, puede ocurrir una tolerancia que la hace menos efectiva.

Esta respuesta no es un sustituto de la asistencia médica profesional …

Probablemente un poco de cada uno; más sobre el primero.