Raltegravir fue diseñado usando un diseño racional de medicamentos. El siguiente será un resumen de la respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuáles son algunos de los éxitos del diseño de drogas basado en la estructura?
Porque se entendía bien que la integrasa del VIH-1 era una integrasa (¡sorpresa!). Por lo tanto, la comprensión mecanística de la enzima indicó que había algo de actividad de escisión y tenía especificidad de secuencia. El NIH hizo una serie de pantallas químicas para identificar un compuesto líder, Quinacrine, que tenía actividad contra la integrasa. [1]
Quinacrina
El equipo de virología de Merck hizo una gran cantidad de químicos medicinales para construir un farmacóforo utilizando metabolitos fúngicos y pudo identificar el núcleo. Cuando la estructura del núcleo catalítico se resolvió en 1999, los grupos competitivos identificaron el papel crítico de tener el resto ceto-enol. La hipótesis era que el grupo Keto-Enol era químicamente y estructuralmente similar a la cadena principal de fosfato de un sustrato de ADN.
Esquema de 5CITEP en Integrase
¿Cómo se puede acelerar el proceso de encontrar la cura para cualquier enfermedad?
¿Sería posible crear vacunas más seguras con ingredientes de mejor calidad?
Debido a los estudios bioquímicos realizados con el SAR, Merck entendió que E152, D64 y D116 eran esenciales para la enzima. La optimización del plomo adicional aprovechó el conocimiento de keto-enol para crear un inhibidor submicromolar. [2]
El compuesto final MK-0518, se probó en monos en 2004 y poco después se probó en ensayos de Fase I. Los ensayos de fase III se realizaron en febrero de 2006, la aplicación acelerada se realizó en junio de 2007. 107 días después, la FDA aprobó el medicamento.
Notas a pie de página
[1] Inhibidores de la integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
[2] Diseño y síntesis de 8-hidroxi- [1,6] naftiridinas como nuevos inhibidores de la integrasa de VIH-1 in vitro y en células infectadas.
