¿El plegamiento incorrecto de la proteína prión ocurre debido a mutaciones genéticas o se debe al plegamiento normal de proteína y proteína en un conjunto alternativo de condiciones?

Me gustaría compartir la historia de una pareja, Eric Minikel y Sonia Vallabh, en Broad Institute persiguiendo su Ph.D. con nada más que la esperanza de que Sonia de alguna manera se las arregle para esquivar la muerte de una enfermedad genética fatal. La misma enfermedad que mató a la madre de Sonia. Han dedicado su vida a estudiar cuál es la causa raíz del insomnio de Sonia (y algunos otros). Sonia está sufriendo de una enfermedad autosómica dominante llamada Insomnio familiar fatal, es una rara enfermedad de priones que afecta solo a una en un millón de personas. Antes de su programa de postgrado, Sonia era abogada y Eric era un planificador de transporte.

En su artículo recientemente publicado en Science Translational Medicine, informan las versiones de los genes que causan las enfermedades priónicas: Cuantificando la penetración de la enfermedad priónica utilizando grandes cohortes de control de la población. Se ha informado anteriormente que 10-15% son atribuibles a la presencia de una mutación autosómica dominante del gen de la proteína prión ( PRNP ) [1].

Los cambios de pares de bases únicos, o la inserción de uno o más múltiplos de un segmento de repetición de 24 pares de bases, constituyen las alteraciones de secuencia conocidas de PRNP asociadas con la enfermedad priónica genética. El codón polimórfico común 129 de PRNP también juega un papel importante y complejo en el riesgo y el fenotipo de la enfermedad priónica esporádica y genética [1].

Por lo tanto, con base en la investigación del dúo, se encontró que es posible heredar un gen de proteína priónica y no enfermarse.

Resumen : Se informa que más de 100,000 variantes genéticas causan la enfermedad mendeliana en humanos, pero la penetrancia -la probabilidad de que un portador del supuesto genotipo causante de la enfermedad desarrolle la enfermedad- generalmente es desconocida. Evaluamos el impacto de las variantes en el gen de la proteína priónica (PRNP) sobre el riesgo de enfermedad priónica mediante el análisis de 16,025 casos de enfermedad priónica, 60,706 exomas de control poblacional y 531,575 individuos genotipados por 23andMe Inc. Mostramos que las variantes missense en PRNP informaron previamente a ser patógenos son al menos 30 veces más comunes en la población de lo esperado sobre la base de la prevalencia de la enfermedad priónica genética. Aunque parte de este exceso puede atribuirse a variantes benignas asignadas falsamente como patógenas, otras variantes tienen efectos genuinos sobre la susceptibilidad a la enfermedad pero confieren riesgos de por vida que van desde <0.1 a ~ 100%. También demostramos que las variantes truncadoras en PRNP tienen efectos dependientes de la posición, con verdaderos alelos de pérdida de función que se encuentran en individuos sanos de mayor edad, un hallazgo que respalda la seguridad de la supresión terapéutica de la expresión de la proteína priónica [Vallabh et al. 2016].

También se informó [2] en Prion2015 que los priones y ABeta “prácticamente se pliegan incorrectamente y se propagan de la misma manera”. En las enfermedades priónicas, una proteína mal plegada, a menudo extraña, induce una malformación en cascada de la proteína priónica nativa en el cerebro de un paciente. En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas llamadas tau y amiloide-β se acumulan dentro y alrededor de las células nerviosas, aunque no está claro qué desencadena ese proceso ni el papel de los depósitos en la enfermedad. Se cree que las diferencias en la forma en que se manifiestan las enfermedades priónicas dependen de la forma mal plegada que toma PrP [4].

(Leer: Una historia de amor Prion – The New Yorker, insomnio que mata)

Referencias

1. La genética de las enfermedades priónicas
2. Aspectos destacados de Prion2015 para pacientes y familias
3. La investigación de Alzheimer toma una hoja del cuaderno prión

Otras lecturas:

• Kuru (enfermedad)
• La mutación genética bloquea la enfermedad priónica
• Cómo la historia de comer cerebros humanos protegió a esta tribu de las enfermedades cerebrales
• Comer cerebros: la tribu caníbal evolucionó a la resistencia a la enfermedad fatal
• Priones y chaperones: fuera del redil