¿Cómo evolucionó la vía mTOR?

Algunos antecedentes:

El objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) es una serina / treonina proteína quinasa que es un regulador central del metabolismo celular, crecimiento y supervivencia en respuesta a hormonas, factores de crecimiento, nutrientes, energía y señales de estrés. La vía TOR se descubrió originalmente en la levadura, mediante la identificación de mutaciones que confieren resistencia a los efectos inhibidores del crecimiento de la rapamicina.

TOR está presente en al menos dos complejos únicos con otras proteínas, TOR complejo 1 (TORC1) y TOR complejo 2 (TORC2). Estos complejos están regulados diferencialmente por distintas señales ascendentes, y funcionan en la regulación de distintas rutas efectoras aguas abajo.

Funciones de TORC1 :

• Promueve la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de reguladores clave de la traducción de ARNm y la síntesis de ribosomas
• Estimula la vía de síntesis de pirimidina
• Regula la síntesis de lípidos
• Regula la biogénesis de las mitocondrias
• Regula negativamente la autofagia

Regulación de TORC1:

• Activado por señalización de insulina
• Inhibido por bajos niveles de energía celular
• Regulado por niveles de nutrientes

Funciones de TORC2 :

• Regula la reorganización del citoesqueleto en respuesta al crecimiento

Regulación de TORC2:

• La regulación insensible a los nutrientes es independiente de TORC1
• Regulado por señalización PI3K
• Activado por factores de crecimiento

Conservación de la vía TOR:

TOR es una cinasa conservada y se encuentra en todos los animales, plantas y hongos (levadura). Sin embargo, no todas las subunidades complejas TOR o los componentes de la vía TOR se conservan por igual. Aquí hay un buen diagrama informativo sobre la conservación de la vía de mTOR:

Evolución de la vía mTOR. Reconstruimos la vía de mTOR según la literatura. La edad indicada de cada gen se basa en una reconstrucción a partir de perfiles filogenéticos. Para genes duplicados, el círculo externo denota el tiempo de duplicación y el círculo interno denota el origen del grupo ortólogo completo. La regulación de los TOR a través de la insulina y el TNFα son adiciones específicas de los animales en una antigua vía TOR. La invención del TSC1 en el ancestro animal y fúngico permitió nuevas aportaciones regulatorias al TSC2. Las duplicaciones de una AGC quinasa ancestral que dio lugar a S6K, RSK, PKB y SGK jugaron un papel significativo en la evolución de la vía TOR.

Imagen de: Evolución de la vía TOR

Algunas caracteristicas:

• TORC1 y TORC2 están desacoplados en la evolución: TORC1 y TORC2 ocurren en todos los linajes eucarióticos principales, excepto las plantas, que poseen solo TORC1. Por otro lado, los ciliados Tetrahymena thermophila y Paramecium tetraurelia contienen solo TORC2, pero no TORC1; sugiriendo que cualquiera de uno se puede perder mientras que el otro se mantiene.
• La proteína Rheb-G se conserva en todo el linaje eucariótico: la proteína Rheb-G es un regulador principal de la actividad TOR en animales, y regula directamente la actividad de TORC1 pero no de TORC2. Los ortólogos de Rheb se han identificado en muchas especies emparentadas lejanamente, lo que sugiere que Rheb se originó en o antes del último ancestro común eucariótico (LECA).
• Regulación TSC1 / TSC2 de Rheb: TSC2 es el único regulador conocido de Rheb e integra muchas entradas tales como señalización MAPK / Ras, señalización Wnt y señalización de insulina. Los ortólogos TSC1 (que dimeriza con TSC2) siempre se encuentran con ortólogos de TSC2 en animales y hongos, mientras que TSC2 se puede encontrar solo en especies eucarióticas adicionales. Esto sugiere que el TSC1 y la capacidad de TSC2 para dimerizarse con TSC1 evolucionaron en el ancestro animal y fúngico.
• La regulación de la actividad TOR mediante la insulina es una adición específica de un animal: la adición de señalización de insulina a la vía TOR podría ser una adaptación para tener en cuenta el crecimiento celular en un entorno multicelular. Es muy probable que la insulina desempeñe el papel de control de crecimiento en todo el sistema a través de la vía TOR.

Fuentes:
Si está interesado en una descripción muy detallada sobre la evolución del resto de los componentes mencionados en el diagrama anterior, los siguientes dos documentos son una fuente completa de información sobre el mismo:

• Evolución de la vía TOR
• La evolución de la vía TOR y su papel en el cáncer