¿Cuál es la diferencia entre un antagonista y un agonista inverso de un receptor?

Esta es una de las preguntas que siempre surge cuando enseño farmacología de los receptores, por lo que espero poder explicarlo lo suficiente.

Es importante señalar que todo el concepto de agonismo inverso es posible solo en una de las dos teorías de la activación del receptor. Hay dos formas principales de ver la activación por un agonista (cualquier compuesto, independientemente de su origen, que activa el receptor; el efecto de la activación se ha definido por cualquier medio que parezca intuitivo cuando se caracterizó el receptor, generalmente refiriéndose a una respuesta fisiológicamente relevante ) Los dos modelos se llaman modelo de selección y modelo de inducción (o ajuste inducido). Y como muchas otras cosas, la verdad a menudo se encuentra en algún lugar entre los dos extremos.

1. El modelo de selección indica que el receptor cambia de un estado activo a uno inactivo por sí mismo. Es decir, hay un grupo de receptores que habitarán la forma activa en cualquier momento dado, incluso sin ningún agonista para activar. El agonista en este modelo entonces preferentemente (o exclusivamente en la versión muy negro / blanco) se une a la forma activa y estabiliza la forma activa. Esto daría como resultado más receptores en la forma activa, debido a la dinámica de equilibrio clásica.
2. El modelo de inducción indica que el agonista se une al receptor inactivo y luego induce un cambio conformacional en el receptor que hace que el receptor sea activo. En este caso, no hay actividad “de referencia”. Es decir, sin agonista, no hay actividad en absoluto.

Como ya se dijo (con razón) en otras respuestas, un antagonista bloquea la acción de un agonista, mientras que el agonista inverso es algo que hace lo contrario de un agonista. Entonces, el agonista inverso reduce la respuesta, independientemente de la presencia de agonista.

Como habrás adivinado, el efecto antagonista solo se observa si el agonista también está presente (no puede bloquear el efecto agonista si no hay agonista presente), pero funcionará tanto en el modelo de selección como en el de inducción.

Por otro lado, el agonista inverso no tendrá ningún efecto en un modelo de inducción puro , ya que no hay actividad para inhibir en ausencia de agonista. Solo si tiene un cierto nivel de actividad “basal” un agonista inverso tendrá un efecto.

Todos estos compuestos teóricamente se pueden unir en cualquier lugar (“ortostérico” = en el sitio definido como el sitio de unión al ligando endógeno o “alostérico” = no en el sitio definido como el sitio de unión del ligando endógeno), pero la gran mayoría de los agonistas se unen ortostéricamente.

Esquemáticamente, podría escribir las ecuaciones para agonista, antagonista y agonista inverso en un modelo de selección de la siguiente manera (utilizando un receptor acoplado a proteína G como ejemplo de receptor)

• Agonista: R -> A R * + G -> A R * G
• Antagonista: An R An R * + G An R * G
• Agonista inverso: I R <- R * + G <- R * G

Donde “R” es receptor, “R *” es receptor activo, “G” es proteína G “(que asocia en forma activa el receptor activo).

“A” es agonista, “An” es antagonista y “I” es agonista inverso.

” -> ” y ” <- ” ilustran la forma en que se desplaza el equilibrio debido a la adición de agonista / agonista inverso, y ” ” ilustra el hecho sobre el antagonista (antagonista neutral, nos atenderemos a aquellos por ahora) , que no altera el equilibrio en sí mismo.

Espero que esto aclare.