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La mayoría de las personas conoce los efectos fisiológicos de la cafeína: es un estimulante que aumenta la frecuencia cardíaca, el estado de alerta y muchos otros estados. Hace la mayoría de estas cosas al inhibir el receptor de adenosina para lograr esos efectos en el corazón y otras partes del cuerpo. La razón por la que se siente gratificante es porque un tipo del receptor de adenosina se colocaliza con (dos tipos de receptor de dopamina) uno de los dos receptores principales de dopamina, que es una parte crucial del sistema de recompensa dentro del cerebro. Ese tipo de receptor de adenosina, cuando se activa, normalmente suprime la actividad de los receptores de dopamina. Por lo tanto, la cafeína “inhibe el inhibidor” y permite que aumente la actividad dopaminérgica. Esto permite múltiples efectos en sentido descendente, que se tratan a continuación.
¿Cómo antagoniza la cafeína los receptores de adenosina?
La cafeína también se llama 1,3,7-trimetilxantina. A continuación está su estructura.
Observe cuán estrechamente la estructura de la cafeína se asemeja a la de la guanina, un nucleótido presente en el ADN y el ARN. Eso es porque la cafeína se encuentra dentro de una familia de compuestos bicíclicos llamados purinas:
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(Wikipedia)
La xantina, la cafeína y algunas otras purinas similares son antagonistas en la variante del receptor A2A de adenosina en humanos. Este receptor de adenosina es un receptor acoplado a proteína G, y sigue la ruta respectiva una vez activado o modulado.
Esto es solo una pequeña parte del juego de receptor con toda la estructura cristalina aquí: 3EML: La Estructura de Cristal 2.6 A de un Receptor de Adenosina A2A Humano unido a ZM241385. Página de informe de vista 3D
Como el receptor A2A tiene múltiples ligandos y sitios de unión, solo nos enfocaremos en el que inicia la cascada de señalización de GPCR. Este es el sitio activo 2D, de dibujos animados de ese receptor modelado en varias bases de datos, incluido PDB. La superficie real del receptor de Van der Waals no se muestra (se puede ver en el enlace de arriba en el AP), pero varios de los contactos sí lo están. En azul claro están las moléculas de agua relevantes que pueden estar involucradas en la unión de cafeína / purina.
Características estructurales de los receptores de adenosina: del cristal a la función
En primer lugar, observe que esta molécula no es cafeína o xantina, sino que es un análogo de la purina que se ha desarrollado para antagonizar fuertemente este receptor en este sitio de unión específico (¡uno entre muchos!). Pero, en el centro de este sitio de unión hay un espacio casi completamente análogo al de la cafeína y la xantina, y este sitio de unión permite suficiente espacio para que varias purinas se unan.
¿Cómo y dónde los receptores de adenosina afectan la señalización de la dopamina?
Los receptores de adenosina generalmente inhiben la liberación del neurotransmisor excitador glutamato. A1 y A2A son receptores de adenosina, mientras que D2 es el receptor de dopamina. Estos dos receptores generalmente se inhiben unos a otros a través de cambios conformacionales que afectan la forma en que la dopamina o la adenosina se unen a ellos. Además, se puede ver que aguas abajo del receptor A1 en la neurona “receptora” / postsináptica está la inhibición de la proteína quinasa A, una enzima que tiene numerosos efectos posteriores que incluyen una mayor fosforilación de CREB, cambios genéticos a largo plazo, etc. Estos son se muestra en las imágenes a continuación.
Esta variante del receptor de adenosina A2A se colocaliza con el receptor de adenosina A1 o los receptores de dopamina D1, D2 y D3 (en un heterómero con receptor de dopamina) en el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens), hipotálamo y otras áreas involucradas en la recompensa. dolor y sistemas de sueño.
Estas colocalizaciones diferentes tienen diferentes efectos: la cafeína da como resultado una mayor disponibilidad de receptores D2 y D3 y, por lo tanto, actividad dopaminérgica en el cuerpo estriado, porque la cafeína antagoniza el receptor A2A, y la actividad del receptor A2A reduce la señalización de la dopamina. Específicamente, los receptores A2A aumentan la internalización de los receptores de dopamina D2, y la cafeína reduce ambos. En el caparazón del núcleo accumbens, hay evidencia de que los niveles de dopamina aumentan después del consumo de cafeína. Para otras regiones del cerebro, no está tan claro.
Interacciones Dopamina-Adenosina
Otras lecturas:
La cafeína induce la liberación de dopamina y glutamato en la caparazón del núcleo Accumbens
La cafeína promueve la liberación de glutamato e histamina en el hipotálamo posterior
Efectos diferenciales de la cafeína en la transmisión de la dopamina y la acetilcolina en áreas del cerebro de ratas tratadas previamente con nafta y no tratadas con cafeína.
Inmunoreactividad diferencial de c-Fos en grupos celulares promotores de la excitación después de la administración sistémica de cafeína en ratas.
Implicación De Receptores De Adenosina A1 Y A2A En La Modulación Adenosinergica De Los Efectos De Estimulo Discriminativo De Cocaína Y Metanfetamina En Ratas | Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental
El Efecto de Excitación de la Cafeína Depende de los Receptores de Adenosina A2A en la Concha del Núcleo Accumbens
