Los métodos para la determinación de la pureza de las drogas se explican en detalle insoportable en la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Q6A y Q6B. La FDA también tendrá más detalles en CFR 610.13.
Comencemos con lo que realmente se está midiendo. Cuando se mide la pureza, no está realmente interesado en qué tan pura es la droga. Usted está realmente interesado en cuán impuro es la sustancia / producto de la droga. En otras palabras, son los contaminantes lo que realmente te preocupa. La pregunta sobre la actividad del medicamento generalmente se prueba cuando se examina la potencia. Sin embargo, cuando se evalúa la pureza, le preocupa en gran medida controlar el perfil de impurezas del medicamento y saber qué efecto tienen esas impurezas.
En general, la identificación de la sustancia farmacológica debe medirse utilizando un método específico . Los métodos de huellas digitales como el IR se consideran específicos. Por lo general, la cromatografía no se considera específica, pero cuando se usa en combinación a través de dos técnicas de separación, se puede confirmar la identidad. HPLC / UV, HPLC-MS se mencionan como ejemplos.
ICH Q6A describe explícitamente algunos paneles de pruebas que deberían evaluarse.
- Microbiología
- Extraíbles
- Tamaño de partícula
- Disolución o desintegración
Además, el conocimiento sobre el medicamento se vuelve importante. Impurezas causadas por la degradación de la droga. También puede provenir de ingredientes que provienen del proceso en sí. Hay árboles de decisión semi oficiales usados para caracterizar las pruebas de impurezas.
Árbol de decisiones n. ° 1: establecimiento de criterios de aceptación [1]
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La impureza más notable sería la introducción de microbios. Hay muchos métodos en proceso para evaluar la contaminación microbiana durante todo el proceso, pero la medición final tendrá impacto en el paciente. En general se realizarán otros controles de esterilidad, especialmente virales y micoplasmas. Las impurezas causadas por microbios pero que no se verán debido a la profundidad del error también causarán problemas como endotoxinas y pirógenos.
Otras impurezas vendrían de ingredientes agregados durante el proceso. Los sustratos como proteínas y precursores adicionales deberán eliminarse. Los aditivos como los inductores y los detergentes de inactivación viral también deberían eliminarse. Los materiales extraíbles y lixiviables del contacto del producto con los recipientes de retención pueden causar un impacto en el paciente. Para los productos biológicos, existe una preocupación particular acerca de las materias primas derivadas de animales utilizadas en el proceso y la fuente de origen se examina cuidadosamente.
La otra clase de impurezas sería impurezas relacionadas con el producto. Estas son impurezas que provienen de la droga misma, es decir, variantes. El medicamento puede degradarse a formas inactivas o formas hiperactivas y las pruebas deben evaluar la presencia de esas formas alternativas. Del mismo modo, si el medicamento es quiral, esas variantes también se deben medir.
La pureza real se puede medir también. Los ensayos de bioactividades son un método para observar “actividad por unidad”. Esta es una de las formas en que un medicamento puede ser más puro que 100%.
Ahora para las pruebas reales. Para probar primero un medicamento, debe evaluarse en relación con otra cosa. En general, se crea un estándar de referencia del medicamento como punto de referencia. Los estándares de referencia son un tema en evolución, razón por la cual la Farmacopea pasa mucho tiempo evaluándolos y existe una gran cantidad de actividad reguladora que intenta establecer consistencia con los estándares de referencia.
Todas estas pruebas se validarán y cada prueba tendrá una especificación predeterminada basada tanto en la comprensión científica como en la historia clínica. Uno de los desafíos del desarrollo de biosimilares es que la empresa competidora a menudo no tiene idea de cuáles son las pruebas y las especificaciones, y primero tendrán que desarrollar estos métodos desde cero.
En el mundo de los productos biológicos, existe una variedad de métodos biofísicoquímicos para evaluar la pureza. En un extremo, hay una caracterización estructural completa de la molécula a través de la especificación de masas. Luego hay otras pruebas fisicoquímicas. Como se mencionó, los métodos de separación como el enfoque isoeléctrico, el tamaño, la electroforesis, LC y la espectroscopía se usan para caracterizar físicamente el fármaco.
Dependiendo de la impureza, necesitarás diferentes herramientas. El truncamiento se puede encontrar fácilmente utilizando SEC y mapeo de péptidos. Los isómeros se pueden encontrar utilizando la separación de carga. La agregación se puede identificar con métodos no reducidos. Todas estas pruebas tendrán un método de lanzamiento y una especificación de lanzamiento.
Notas a pie de página
[1] https://www.ich.org/fileadmin/Pu…
