¿Cómo se pueden resolver las discrepancias en la interpretación del potencial de unión de los neurorreceptores?

¿Cómo se pueden resolver las discrepancias en la interpretación del potencial de unión de los neurorreceptores?

Detalles originales de la pregunta:

Este estudio (enlaces a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub…) interpreta el aumento de la unión de D1 como una mayor actividad dopaminérgica, mientras que esto (enlaces a: https: //www.ncbi.nlm.nih. gov / pmc …) el estudio toma una disminución de la unión de D2 / D3 con la racloprida como evidencia de una disminución de la actividad dopaminérgica innata. Este estudio (enlaces a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub…) muestra una mayor unión de D2 como evidencia de una mayor actividad dopaminérgica innata.

Hasta cierto punto, no podemos.

La pregunta es cómo interpretar los estudios que involucran compuestos radiomarcados que se unen a neurorreceptores específicos. Este tipo de estudios se realizan mediante escáneres de tomografía de emisión de posición (PET). [1]

Una variable de resultado común de dichos estudios es un llamado “Potencial de unión” (BP). La PA es una medida compuesta, que puede verse afectada tanto por la concentración de los receptores disponibles como por la afinidad del radioligando por su receptor.

Las imágenes PET muestran la distribución del ligando radiomarcado después de un intervalo de tiempo dado. La parte más relevante de la señal proviene del ligando unido al objetivo específico, pero la señal también incluye: ligando unido a otras moléculas, ligando libremente disponible, ligando que circula en sangre (o unido a proteínas plasmáticas) y, en algunos casos, activo metabolitos del ligando.

En casos ideales, cuando el ligando de PET cumple varias condiciones, algunos de los componentes de unión pueden reducirse a niveles insignificantes. (Las condiciones incluyen: el ligando es de alta afinidad, puede producirse a una actividad específica alta, existe una región de referencia válida, el ligando no se transporta activamente al tejido diana). En estas condiciones, que es cierto para algunos trazadores (pero no para todos), una de las variables de resultado más comunes en PET generalmente se expresa como [math] BP _ {\ text {ND}} [/ math]: [2]

[math] BP _ {\ text {ND}} = B _ {\ text {max}} / K_D = \ text {receptor} \ text {densidad} x \ text {affinity} [/ math]

[math] B _ {\ text {max}} [/ math] es una medida de la densidad del receptor, y [math] K_D [/ math] es la constante de disociación de equilibrio, y [math] 1 \ K_D [/ math] es el afinidad del ligando por su receptor. ¿Cómo concluyen los estudios que su reducción medida en [math] BP _ {\ text {ND}} [/ math] solo se debe a cambios en la concentración / disponibilidad del receptor y no a los cambios de afinidad (o viceversa)?

Los tres documentos vinculados a los detalles de la pregunta muestran 3 enfoques diferentes para tratar este tema.

Enfoque 1: reconocer la limitación [3]; en este ejemplo, el estudio utilizó una sola exploración PET en el contexto del TOC. Su principal conclusión supone que la disminución en su medida de PET representa una disminución en los receptores disponibles, pero proporcionan una hipótesis alternativa.

Las principales limitaciones de este estudio son el tamaño de muestra pequeño y la metodología de PET que no permite la desagregación de los valores de Bmax y Kd para la unión al receptor D (1) de [(11) C] -SCH23390.

..y elaborar en la sección de Discusión:

Las limitaciones del estudio actual incluyen el pequeño número de pacientes estudiados. El ligando SCH23390 no es completamente específico para el receptor D1 y demuestra cierta unión a 5HT2A … Finalmente, la metodología PET no permite la desagregación de los valores Bmax y Kd y, por lo tanto, no se puede excluir una mayor afinidad del receptor D1 en el TOC.

Si bien sugerimos que nuestros resultados son consistentes con un mayor impulso dopaminérgico que conduce a la regulación por disminución de D1 inducida por agonistas en el TOC, la inhibición tónica 5HT reducida de las proyecciones dopaminérgicas nigroestriatales sigue siendo una posibilidad.

Método n. ° 2: utilizar otro estudio para obtener información adicional [4]; que se realiza en este segundo documento que utilizó 11C-Raclopride para medir la unión del receptor D2 / D3 en el contexto del TDAH. En este caso, los autores habían estudiado previamente otro aspecto de la señalización de la dopamina, que les dio evidencia para rechazar una hipótesis en favor de otra.

[11C] Las medidas de racloprida están influenciadas por la dopamina extracelular (cuanto mayor es la dopamina extracelular, menos la unión de la [11C] racloprida a los receptores D2 / D3), y por lo tanto, el bajo potencial de unión podría reflejar niveles bajos de receptor D2 / D3 o aumento de dopamina lanzamiento. Sin embargo, esto último es poco probable ya que habíamos informado previamente que la liberación de dopamina en un subgrupo de nuestros participantes con TDAH era menor que en los controles.

Enfoque # 3 [5], haga un método que consuma más tiempo para permitir el modelado:

Este artículo describe un conjunto de estudios en los que se recolectó una muestra de sangre y se realizó un análisis completo de radiometabolitos, lo que permite un modelo matemático completo de la unión del ligando de PET y los 3 parámetros: [math] BP _ {\ text {ND}}, B _ {\ text {max}}, [/ math] y [math] K_D [/ math], se pueden obtener. En este caso, hubo una separación más precisa de los efectos de afinidad vs. densidad, por lo que las conclusiones podrían ser más fuertes. Sin embargo, el trazador utilizado en este estudio es [11C] NMSP, que es un radioligando irreversiblemente vinculante, y ahora ha sido reemplazado por el trazador D2 / D3 más específico y reversible [11C] Raclopride.

En general, el enfoque 1 o 2 termina siendo más factible. Combinando múltiples estudios de neurorreceptores PET en un meta análisis es más factible hoy en día, ya que existe un conjunto histórico más grande de datos en la literatura.

Notas a pie de página

[1] La respuesta de Ayon Nandi a ¿Hay alguna manera de medir realmente la cantidad de neurotransmisores en una sinapsis sin diseccionar el cerebro?

[2] Potencial de enlace

[3] Unión al receptor de dopamina D1 en el cuerpo estriado de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo.

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

[5] Cuantificación de neurorreceptores en el cerebro humano vivo: IV. Efecto del envejecimiento y las elevaciones de los receptores tipo D2 en la esquizofrenia y el trastorno bipolar … – PubMed – NCBI