Si bien es probable que las nanopartículas sean una herramienta vital para el desarrollo de fármacos, las razones por las que no usamos regularmente las nanopartículas para la administración de fármacos pueden reducirse a dos cosas:
- Las nanopartículas actualmente no hacen muchas cosas que queremos hacer.
- Las cosas que queremos que hagan las nanopartículas en realidad no son tan útiles.
No me malinterpreten, hay valor en bionanotecnología y nanobiotecnología. Sin embargo, después de haber estado en ambos lados de la imagen de investigación y desarrollo, hay cierto bombo que crea un gran abismo entre lo que las nanopartículas pueden hacer y lo que pueden hacer y para lo que realmente las usaríamos.
He tenido que escribir muchas de estas tonterías en las solicitudes de subvención y, después de un tiempo, comienzas a preguntarte si realmente estás haciendo algo de valor a pesar de todo el “progreso” que has logrado.
¿Cuál es la promesa de la bionanotecnología? Desde que Paul Ehrlich propuso el concepto de una “bala mágica”, se ha teorizado que debería ser posible crear una sustancia química que pueda atacar específicamente a las células malas sin dañar las buenas y ser lo suficientemente sensible para eliminar todas las células malas. En el caso de los cánceres, la quimioterapia fue una vez esa gran esperanza, pero debido a las dificultades para hacer las drogas lo suficientemente específicas, hubo una gran cantidad de efectos secundarios.
Cuando te metes en el nano régimen, obtienes suficientes mangos químicos donde puedes manipular un fármaco para que sea sensible y específico para su objetivo. Idealmente, puede crear nanopartículas que solo apuntarán a las celdas malas y luego entregarles una carga útil en esas celdas malas logrando una especificidad mejorada a la vez que aumentan la sensibilidad de la carga útil activa. La teoría es que puedes diseñar independientemente el exterior de la nanopartícula para tener dominios que agreguen a su especificidad. A su vez, puedes mejorar ortogonalmente el interior para que pueda transportar la carga tóxica que quieras.
Esta metodología ya se ha demostrado que funciona. El paclitaxel unido a la albúmina (también conocido como Abraxane) y la doxorrubicina encapsulada en liposomas (también conocida como Doxil) son nanomedicinas clínicamente aprobadas y regularmente usamos nanopartículas como agentes de contraste para la bioimagen.
Esquema de nanopartículas [1]
Puede encontrar otras razones a partir de una variedad de respuestas en ¿Cuáles son las ventajas de la nanomedicina o las nanopartículas en medicina?
¿Cómo exactamente las nanopartículas alcanzan la especificidad? Supongo que la verdadera pregunta es si son realmente específicos o no y eso ha sido una gran cosa que ha estado sosteniendo el campo. Todos dicen que las nanopartículas son específicas. ¿Pero lo son realmente? En teoría, puede agregar dominios vinculantes al exterior de la nanopartícula y esto ayudará a localizar su nanopartícula para su objetivo deseado.
Debido a la vasculatura desarrollada de los microambientes tumorales, las moléculas de mayor tamaño generalmente se acumulan en los sitios del tumor debido al efecto de permeabilidad y retención (EPR) mejorado. Lo cual es genial si quieres matar a estos tumores primarios. Pero ese es el caso, ¿por qué molestarse en agregar un dominio de localización a su fármaco si de todas maneras va a migrar al tumor? Además, si sus nanopartículas se colocalizan en estos microentornos tumorales, es probable que se pierda todas las metástasis que van a estar causando sus problemas reales. Por lo tanto, todos sus beneficios adicionales de nanopartículas contra el cáncer desaparecen.
¿La especificidad mejorada incluso agrega algún valor? Eso es cuestionable también. Según la mayoría de los modelos de penetración de fármacos, cuanto más estrechamente unida esté su droga a la superficie de la célula tumoral, es menos probable que migre al centro del tumor. Es una de esas paradojas en la biología del cáncer que realmente desee tener algo que no sea increíblemente vinculante para un medicamento contra el cáncer.
Penetración de drogas con anticuerpos de diferentes Kds [2] [3]
El valor total de las nanopartículas para el tratamiento del cáncer parece poco evaluado y parece existir solo en papel. En la mayoría de las medidas, parece que es mejor que vayamos con conjugados de anticuerpos (ADC) ya que prácticamente hacen todo lo que quieren sin la molestia.
Acerca de estas cargas útiles BIND Therapeutics (RIP), el hijo de oro de Bob Langer y Omid Farokhzad tenían su prometedora nanopartícula cancerosa. La idea era que la capa de polímero liberador de fármaco interno podría contener el fármaco activo (en este caso docetaxel) mientras que la capa exterior estaría conjugada con los ligandos de unión (en este caso, aptámeros).
Esquema de BIND-014
Uno de los mayores desafíos es que debido a la restricción general del resto de la nanopartícula, solo hay un número limitado de polímeros que se pueden usar para encapsular el fármaco y, además, esto limita la carga real del fármaco. Por lo tanto, aunque en teoría podríamos hacer que estas nanopartículas lleven cabezas nucleares masivas, en realidad no podemos transportar tanto y la carga general de drogas la convierte en una droga pobre.
Puedes ver esto en el desarrollo de BIND-014. BIND tuvo que desarrollar un sistema microfluídico de alto rendimiento con el fin de probar todas las diferentes entradas para obtener las salidas adecuadas para la molécula. Lo que es más importante, para que el medicamento funcione, debe cumplir todos estos criterios de publicación. Sin embargo, debido al tamaño de la nanopartícula, cambiar un parámetro como el tamaño o la densidad del ligando tendría una influencia significativa en otras salidas.
Parámetros optimizados para BIND-014 [4]
Suponiendo que no exista ninguno de estos problemas con la carga de medicamentos y la colocalización, ¿podemos incluso entregar nuestro medicamento a su objetivo?
En el esquema siguiente, a la izquierda, tenemos dos medicamentos de moléculas pequeñas que ingresan a la célula a través de una combinación de difusión activa y pasiva. En el centro, tenemos un ejemplo de un ADC donde el anticuerpo se une a la célula, se endocitosa y libera su carga útil. A la derecha, tenemos una nanopartícula que se endocitosa, libera su carga y luego sale del lisosoma.
Esquema de la acción de la droga [5]
El principal problema con todo esto es que, suponiendo que resolvamos nuestros problemas de carga y destino de drogas, realmente no tenemos una buena comprensión de cómo podemos desencadenar la endocitosis. Suponiendo que la nanopartícula incluso entre en la célula, ¿cómo sacamos exactamente la carga útil? Si lleva cargas útiles como ADN o proteínas, lo último que quiere es que su nanopartícula quede atrapada en un ambiente lisosómico ácido.
Otra promesa que afirmamos sobre las nanopartículas es que los componentes tienen el potencial de ser modulares. Es decir, los cambios en la carga útil no deberían tener un impacto en los dominios vinculantes. Deberían ser ortogonales y generar nuevas nanopartículas, debería ser una cuestión de conectar y jugar con componentes modulares dependiendo de la necesidad del medicamento.
Como se indicó anteriormente en el problema de optimización anterior, esto está lejos de la verdad. Prácticamente la totalidad de mi tesis funcionó bajo la suposición de que mi tecnología VLP era modular y mi trabajo esencialmente desgarraba esa suposición.
¿A partir de qué se parecen las nanopartículas utilizadas para administrar medicamentos ?, hay una variedad de clases de nanopartículas. Además del hecho de que se ven visualmente distintas, la química subyacente de cada nanopartícula es lo suficientemente singular donde los aprendizajes de una nanopartícula no se pueden traducir fácilmente a otra nanopartícula a pesar del hecho de que agrupamos todo este trabajo bajo una sola rama general de la nanociencia.
De todos modos, hay un elemento verdadero. En la nanoescala, pequeños cambios en las microinteracciones influirán en las macrointeracciones. El desafío más común al que me enfrentaría es que cada vez que conjugase una molécula a la superficie de una nanopartícula, cambiaría propiedades como el potencial zeta y el radio hidrodinámico, lo que influiría en la eficiencia del siguiente paso de conjugación. Por lo tanto, cada paso de conjugación debe optimizarse junto con el paso anterior.
Un ejemplo de un trabajo que hice con Yuan Lu usando partículas similares a virus de la hepatitis B (HBc VLP), tratamos de diseñar la superficie de las VLP para eliminar las cargas negativas para que podamos obtener una mejor eficacia de conjugación con otras moléculas cargadas negativamente.
La eliminación de restos cargados en la superficie de VLP (A) mejora la eficacia de conjugación (D). [6]
Sin embargo, ¡hacer tales mutaciones de punto único haría explotar las VLP! Las alternativas B1 y D2 que tenían una conjugación mejorada se desmoronarían (B) pero en condiciones de alta sal (1,5 M) algunos de los mutantes se volverían a unir.
En última instancia, tuvimos que hacer un intercambio de dominio completo del pico de HBc, pero fue necesario investigar mucho para unir todas las piezas. Eso ni siquiera entra en todos nuestros problemas con la carga de medicamentos, pero se ha dicho más que suficiente sobre ese tema.
Al final del día, muchas de estas nanopartículas sufren de una gran cantidad de fluencia del alcance. Muchos de ellos están sobredimensionados para hacer demasiadas cosas con demasiados requisitos y, como resultado, terminan haciendo un montón de estas cosas mal.
Tenemos que preguntarnos a nosotros mismos como investigadores, ¿estamos sacando algo útil de esto? ¿Realmente necesitamos una ojiva de precisión que tenga un objetivo de ligando modular multivalente mientras lleva una carga útil muy potente? O podemos simplemente medchem salir de él como personas han estado haciendo durante décadas en lugar de hacer nuevos medicamentos que no serán disponibles por vía oral y prácticamente no tienen cambios en su farmacocinética o biodisponibilidad. En los casos excepcionales como Abraxane y Doxil, donde nos hemos limitado a optimizar solo unos pocos parámetros, hemos tenido éxito, pero para muchas otras aplicaciones, las nanopartículas se han quedado cortas.
Si tuviera que presentar un ejemplo análogo, las nanopartículas que se administran con medicamentos son como el ME-262. El ME-262 era una maravilla técnica y representaba lo mejor de la ingeniería aeronáutica. Sin embargo, cuando te das cuenta de que su propósito era ser un cazabombardero, su valor cae significativamente y la gran dificultad de fabricarlos y mantenerlos en el aire condujo a su impacto más bien mínimo durante la Segunda Guerra Mundial porque terminó siendo un arma que nadie podría usar de manera efectiva.
Pero, al mismo tiempo, el éxito inicial pero limitado del ME-262 fue el terreno de lanzamiento de toda la guerra de reacción posterior y, en última instancia, conduciría a tecnologías como el bombardero B-2.
La promesa de la bionanotecnología como suministro de fármacos es cierta, pero estamos muy lejos de alcanzar su máximo potencial.
Notas a pie de página
[1] conjugado nanopartícula-biomolécula
[2] La respuesta de Christopher VanLang a ¿Cuál es el papel de los ingenieros químicos en la investigación del cáncer?
[3] Análisis espaciotemporal cuantitativo de difusión de fragmentos de anticuerpos y consumo endocítico en esferoides tumorales.
[4] Terapia dirigida usando nanotecnología: enfoque en el cáncer.
[5] Enfoques de administración de fármacos combinados en el cáncer de mama metastásico: figura 1
[6] Evaluación de la plasticidad de secuencia de una nanopartícula similar a virus por evolución hacia un andamio versátil para vacunas y administración de fármacos.
