¿Deberíamos tener un foro internacional para resolver los percances de los ensayos clínicos?

¿Cómo minimizar los percances en los ensayos clínicos transfronterizos? Los conflictos de interés abundan. ¿No es un foro internacional la respuesta obvia? No, por la sencilla razón de que las pautas internacionales existen desde hace más de 50 años, pero no han impedido los percances de los ensayos clínicos.

En 1963, la Asociación Médica Mundial ( WMA ) creó y aprobó la Declaración de Helsinki ( DoH ). El objetivo del DoH es guiar la conducta ética adecuada de los ensayos clínicos en humanos y prevenir contratiempos en los ensayos clínicos.

¿Ha evitado el DoH los contratiempos en los ensayos clínicos? Obviamente, no, si uno pasa por el alto perfil de fase 4 * VPH (Virus de Papiloma Humano) prueba de la vacuna en la India, una empresa multinacional detenido en 2010 por el Gobierno de la India, lo que lleva a una investigación parlamentaria de la India y un PIL en curso ( interés público Litigio ) en el Tribunal Supremo de la India. Examinemos estos problemas en secuencia y veamos a dónde nos lleva eso.

• Primero, examinemos el DoH , las recomendaciones explícitamente redactadas de la AMM para la conducción adecuada de los ensayos clínicos en humanos.
• A continuación, examinemos examinar la historia del consentimiento informado, particularmente cómo surgió. Esta historia nos enseña que el consentimiento informado puede promover o prevenir percances en los ensayos clínicos. Promueva los percances cuando los administradores de los juicios y los financiadores le rinden homenaje (tokenismo) y no son responsables . Prevenirlos cuando se usan sinceramente para promover y preservar la autonomía del paciente.
• Dado que las estructuras existentes parecen ser inadecuadas para la tarea, ¿existe alguna otra manera de prevenir o minimizar los contratiempos en los ensayos clínicos? Sí, la presión pública para una implementación más estricta de las leyes específicas de cada país. Donde las leyes existentes específicas de cada país resultan inadecuadas, la ciudadanía necesita presionar a su gobierno para promulgar leyes más claras y más comprehensivas. Dos razones convincentes para esto. Por un lado, es poco probable que los ciudadanos de un país estén tan motivados para que se haga justicia por los percances en los ensayos clínicos que ocurren en otro país. Por otro lado, ¿no es moralmente estimulante e integral para la identidad de un ciudadano hacer responsable a su gobierno en lugar de hacer que una entidad extranjera intervenga y lo haga en su nombre? De hecho, ¿no es la alternativa vergonzosa? Aquí, la historia del uso del consentimiento informado es una guía conmovedora, que nos enseña que el problema central no es la ausencia de leyes adecuadas sino la falta de responsabilidad en el sistema existente.

* Un ensayo de fase 4 es un ensayo de vigilancia posterior a la aprobación en el que miles de personas supervisan los efectos para descubrir efectos secundarios imprevistos.

La Declaración de Helsinki (DoH)

• El DoH fue la declaración de principios éticos de la AMM para la investigación médica en seres humanos.
• Desde 1963 hasta 2013 ha sido sometido a 7 revisiones.
• La historia del DoH está llena de controversia.
• Por ejemplo, la quinta revisión en 2000 fue aprobada sin el consenso de las asociaciones médicas nacionales después de los controvertidos estudios de nevirapina subsahariana sobre la transmisión vertical del VIH. Estos estudios revelaron un flagrante estándar doble en la práctica de ensayos clínicos en humanos. Un estudio de EE. UU. De 1994 (1) mostró que la zidovudina (AZT) administrada por vía intravenosa prenatal, durante el parto y la transmisión perinatal (vertical) del VIH reducida en el posparto en ~ 2 / 3rds. Luego se convirtió en el estándar de atención en los países desarrollados. Sin embargo, cuando llegó el momento de probar si la segunda generación de medicamentos nevirapina también podría minimizar o prevenir la transmisión vertical en las poblaciones subsaharianas de alto riesgo pero mucho más pobres, los patrocinadores de la primera prueba mundial optaron por administrar una sola dosis de nevirapina a las mujeres embarazadas durante trabajo de parto y una vez a sus bebés dentro de las 72 horas del nacimiento (2). Esto ya se sabía ” en ese momento que la dosis única de nevirapina no sería tan efectiva como los regímenes de tratamiento más completos y mucho más caros que también se centraron en la transmisión durante el embarazo (3). Justificación de los patrocinadores de prueba? La infraestructura necesaria, la atención perinatal integral y el costo de los medicamentos no se pudieron aprovisionar adecuadamente en el sitio de prueba. En otras palabras, en una pelea entre dinero y ética, el dinero ganó.
• La séptima revisión del DoH , adoptada en octubre de 2013 en la 64ª Asamblea General de WMA en Fortaleza, Brasil, también tiene su cuota de controversia. En particular, dice ‘los placebos, ninguna intervención o cualquier intervención menos efectiva que la mejor probada se puede usar solo cuando los pacientes que los reciben no estarán sujetos a riesgos adicionales de daño grave o irreversible como resultado de no recibir la mejor intervención probada ‘(4). En respuesta, las Confederaciones Médicas de América Latina y el Caribe se negaron a aprobar esta fraseología del uso de placebo, afirmando que ” las poblaciones pobres y vulnerables, discriminadas por su falta de recursos, no pueden ser sometidas a investigaciones biomédicas que tengan niveles de seguridad menores que los aplicados a sociedades más desarrolladas ‘(5, 6).
• Otra ambigüedad de la 7ª revisión de DoH es ” riesgo de daño grave o irreversible “. ¿Cuál es, no tratar un simple corte de piel o no tratar a una mujer embarazada VIH positiva? Después de todo, ¿no vivimos con un gran abismo infranqueable en el acceso a la atención médica entre los que tienen y los que no tienen tanto que incluso un simple corte cutáneo podría interpretarse como ” riesgo de daño grave o irreversible ” en el 1er mundo? incluso cuando una mujer embarazada VIH positiva no se trata en el 3er mundo?

¿Qué es el consentimiento informado y por qué es esencial en los ensayos clínicos en humanos?

• El consentimiento informado surge de la necesidad de la autonomía del paciente.
• En un ensayo clínico, la autonomía del paciente es el derecho humano básico de un participante de un ensayo para no ser objeto de abuso de investigación médica .
• Los atroces experimentos médicos del régimen nazi en los reclusos de los campos de concentración impulsaron la necesidad de evitar futuros abusos en la investigación médica, así que en 1947 se creó el Código de Nuremberg (Código de Nuremberg), es decir, pautas éticas de investigación para la experimentación humana.
• El Artículo 1 del Código de Nuremberg identifica explícitamente la necesidad del consentimiento , ” El deber y la responsabilidad de determinar la calidad del consentimiento recae sobre cada individuo que inicia, dirige o se involucra en el experimento. Es un deber y una responsabilidad personal que no se puede delegar a otro con impunidad “(Ver página 182 de 7).
• ¿Previno el Código de Nuremberg de 1947 para prevenir el abuso médico continuo y futuro?
• Obviamente, no desde el experimento de sífilis de Tuskegee transcurrió ininterrumpidamente en los EE. UU. Desde 1932 hasta 1972. En este estudio, los afroamericanos diagnosticados con sífilis no se trataron porque los médicos querían seguir la progresión natural de la enfermedad. Este es un ejemplo dolorosamente convincente de que un código internacional por sí solo es insuficiente en sí mismo para prevenir el abuso directo o continuo de la práctica médica, y mucho menos el percance de la prueba clínica.
• Se necesita algo más que un acuerdo internacional para evitar el abuso de la investigación médica de los participantes en ensayos humanos. La historia enseña que este algo más es un pleito. En particular, el consentimiento informado de hoy es el legado de dos demandas clave por negligencia médica en los Estados Unidos.

¿Cómo surgió el consentimiento informado en ensayos clínicos en humanos? Los dos juicios estadounidenses emblemáticos que ayudaron a crearlo.
El primer pleito

• El juez en el primer caso, Salgo v. Leland Stanford, Jr. Junta de Fideicomisarios de la Universidad (1957), acuñó la frase ‘ consentimiento informado ‘ en su instrucción del jurado.
• El ahora difunto tratamiento del demandante Sr. Salgo consistía en ” perforar la aorta por la espalda para inyectar un colorante opaco a la radiación, y quedó con parálisis permanente de las piernas”. Según la dirección dada al jurado: “El médico sí. . . discreción [para retener información alarmante del paciente] consistente, por supuesto, con la divulgación completa de los hechos necesarios para un consentimiento informado “([1957] 317 P.2d 170 (Cal. Ct. App.) en 181) ‘ (8 )
• “discreción para retener información alarmante ” y ” divulgación completa de los hechos necesarios para un consentimiento informado ” son obviamente de naturaleza contradictoria. A pesar de todo, esta fue la primera instancia que requería que la divulgación a los pacientes se ajustara al ” estándar de práctica profesional “, es decir, lo que se espera de un profesional de la salud razonable (8).

El segundo pleito

• En el segundo caso de EE. UU., Canterbury v. Spence ([1972] 464 F.2d 772 (DC Cir.), El paciente se cayó de su cama de hospital después de someterse a un procedimiento espinal y sufrió una parálisis mayor.
• Dado que no se había advertido al paciente sobre ” la posibilidad de este resultado raro “, el ” estándar de práctica profesional ” se consideró inadecuado al no respetar la autodeterminación del paciente.
• En cambio, dio paso a la ” norma de persona razonable ” centrada en el paciente, es decir, lo que un paciente razonable considera necesario y suficiente para saber en lugar de lo que los profesionales de la salud consideran necesario divulgar (9).

Según el filósofo Peter Singer y su colega Helga Kuhse, ” este movimiento único sirvió para superar tres debilidades principales del estándar de la práctica profesional: primero, que los estándares profesionales acordados de divulgación normalmente eran demasiado bajos para satisfacer la demanda de información del paciente; segundo, que no había estándares acordados para nuevos procedimientos; y, tercero, que los pacientes se encontraban en una desventaja significativa al tener que recurrir a testigos expertos (generalmente otros profesionales de la salud) en disputas sobre estándares de atención “ (8).

Con un ‘ estándar de persona razonable ‘, los proveedores de atención médica deben revelar a los pacientes o participantes de los ensayos clínicos los cuatro elementos necesarios para el consentimiento informado del paciente: la naturaleza (terapéutica / no), riesgos, alternativas y beneficios del procedimiento y / o tratamiento . Cuando los pacientes o los participantes del ensayo clínico están por debajo de la edad de consentimiento, la divulgación se da y se solicita el consentimiento de los padres o de los cuidadores legales.

Un accidente reciente en un ensayo clínico en humanos: estudio de vacuna de fase 4 HPV (Virus de Papiloma Humano) en India

• Generar datos para apoyar la inclusión de la vacuna contra el VPH en India UIP (Programa de Inmunización Universal).
• Las vacunas reales comenzaron en 2009 en los estados indios de Andhra Pradesh y Gujarat.
• Las niñas de 10 a 14 años de edad, es decir, dependientes, por lo tanto, el consentimiento supuestamente buscado y obtenido de los padres / cuidadores.
• Ensayo de dos componentes: Fase 4 * ensayo clínico de la vacuna contra el VPH e investigación observacional sobre la administración de la vacuna.
• Diseñado y ejecutado por PATH (Programa de Tecnología Apropiada en Salud), una ONG con sede en los Estados Unidos, en colaboración con el ICMR (Consejo Indio de Investigación Médica) y los gobiernos estatales de Andhra Pradesh y Gujarat.
• Las vacunas: Gardasil de Merck y Cervarix de GlaxoSmithKilne.
• Financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates.
• Juicio suspendido por el Gobierno de la India en abril de 2010.
• Después de las muertes de 7 niñas informadas después de la vacunación en los dos estados, el Comité Permanente de Salud del Parlamento Indio investigó este estudio y publicó su informe en agosto de 2013 (10).

Problemas destacados identificados por el Comité (página 11 del informe del Comité, ver referencia 10):
‘6.14 El Comité de Investigación, mientras revisaba el informe anterior, notó las siguientes irregularidades y discrepancias en el estudio:

1. Los padres / tutores no dieron permiso por escrito a los guardianes / maestros / directores para que firmen en nombre de sus niñas.
2. En muchos formularios que el testigo no había firmado y de los formularios que se firmaron, no está claro si están firmados por empleados gubernamentales a tiempo completo, según las reglas.
3. Ni la fotografía ni la tarjeta de identificación con fotografía de los padres / tutores / guardianes se pegan en forma de consentimiento.
4. En muchas formas, el investigador no ha firmado.
5. En algunos formularios, la firma de los padres / tutores no coincide con sus nombres.
6. La fecha de vacunación es mucho más temprana que la fecha de firma de los padres / tutor en los formularios de consentimiento. Aparentemente se obtuvieron post facto.
7. En algunas formas, el nombre es del padre, pero la firma es probablemente de madre (nombre de la dama).

Conclusiones principales del informe (páginas 14-15 del informe del Comité, ver referencia 10):
‘(i) Irregularidades en la obtención de formularios de consentimiento y la implementación real del proceso de consentimiento;
(ii) Falta de monitoreo y preparación para lidiar con eventos adversos serios;
(iii) Inclusión de grupos de población vulnerables y tribales;
(iv) Difuminación de la distinción entre el Programa de Inmunización Universal y el estudio PATH;
(v) Ausencia de cobertura de seguro para los participantes del estudio; y
(vi) Inclusión de la declaración en el formulario de consentimiento que “no se le cobrará a su hija por recibir la vacuna” que podría interpretarse como una inducción encubierta.

Informes de noticias (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18) y comentarios de patrocinadores (19, 20) sobre esta prueba.

Por lo tanto, independientemente de si las muertes de las niñas fueron atribuibles a la vacuna contra el VPH, la investigación resultante reveló un proceso de consentimiento informado totalmente mal estado y un proceso muy inadecuado para informar los eventos adversos . Pero espera un minuto? ¿No está todo esto completamente cubierto por el DoH general? Examinemos las disposiciones relevantes de DoH para asegurarnos.

En cualquier caso, hasta el momento las acciones del gobierno han resultado en reorganizaciones predecibles, comités, nuevos procedimientos, aunque los procedimientos existentes parecen ser adecuados en el papel .

¿Qué hay de la responsabilidad? ¿Quien es responsable? Cuando los ensayos clínicos en humanos se subcontratan y subcontratan, ¿quién tiene la responsabilidad de los eventos adversos, especialmente por eventos adversos aparentemente imprevistos, como sucedió en este ensayo de la fase 4 de la vacuna contra el VPH en la India? Examinemos un punto de referencia relevante y un juicio que establece precedentes (18).

• En 2012, un juez en Argentina confirmó multas contra GlaxoSmithKline, patrocinador de un ensayo clínico argentino que prueba la seguridad de la vacuna Synflorix contra la enfermedad neumocócica en niños.
• Problemas de consentimiento informado
• En algunos casos, el consentimiento fue otorgado por padres que eran menores de edad.
• Abuelos que no fueron autorizados para dar consentimiento a sus nietos.
• Un niño vacunado incluso después de que la madre rechazara explícitamente su consentimiento.
• Las firmas en los formularios de consentimiento no coinciden con los de las personas que dan su consentimiento.
• GlaxoSmithKline apeló la multa utilizando la defensa de que los errores alegados y la documentación deficiente en el proceso de consentimiento informado eran una mera formalidad que no presentaba riesgos reales para los participantes en el ensayo.
• El juez rechazó esta defensa y confirmó la multa, tanto contra los investigadores como contra el patrocinador .
• ¿Su razonamiento? Incluso las deficiencias menores en el procedimiento de prueba podrían volverse más relevantes ya que los efectos adversos para la salud podrían aparecer solo en el futuro.

Este juicio precedente otorga un deber de supervisión al patrocinador del ensayo con respecto al consentimiento informado . También allana el camino para la esperanza. Por ejemplo, es sabido que el Tribunal Supremo de la India responde muy bien a los PIL , usándolos como herramientas para exigir mejoras en las leyes y reglamentos estatales (litigios de interés público en India). Actualmente, está considerando uno de esos PIL con respecto al ensayo de Fase 4 HPV (18). En India, los PIL surgen cuando se percibe que el Estado violó las disposiciones constitucionales y / o reglamentarias, y han servido como baluarte indispensable para proteger los derechos esenciales de los ciudadanos de la India.

Además, dado que este caso involucró a patrocinadores de ensayos y compañías manufactureras de EE. UU. Y Reino Unido, este PIL incluye un informe amicus (21) presentado por el Centro Europeo de Derechos Constitucionales y Constitucionales que delinea el marco legal sobre ensayos clínicos en los respectivos países de origen (18). ), para cubrir brechas obvias en los precedentes judiciales.

Finalmente, y lo que es más importante, en nuestra era globalizada de ensayos clínicos transfronterizos, externalizados y sin fundamento, una curva de aprendizaje obvia y tal vez abrupta está por llegar para todas las entidades involucradas en ellos, a saber, organismos reguladores gubernamentales, patrocinadores, investigadores y otros personal de salud. Especialmente estos últimos deben ser entrenados rigurosamente en los aspectos éticos y legales de los ensayos clínicos en humanos. Luego se convierte en un mandato natural y necesario para todas las asociaciones médicas nacionales y el departamento de salud garantizar que dicha capacitación se convierta en parte integrante de la práctica sanitaria de cada país (22), es decir, que ya no siga siendo el objetivo exclusivo de infraestructura de salud de los países. Ahora, ¿no sería eso nivelar un campo de juego que realmente importa, uno de vida y muerte autónoma?

Bibliografía

1. Connor, Edward M., y col. “Reducción de la transmisión materno-infantil del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 con tratamiento con zidovudina”. New England Journal of Medicine 331.18 (1994): 1173-1180.
2. Marsella, Elliot, et al. “La rentabilidad del régimen de dosis única de nevirapina para las madres y los bebés para disminuir la transmisión vertical del VIH-1 en el África subsahariana”. The Lancet 354.9181 (1999): 803-809.
3. Millum, Joseph, David Wendler y Ezekiel J. Emanuel. “El 50 ° aniversario de la Declaración de Helsinki: progreso, pero muchos desafíos restantes”. Jama 310.20 (2013): 2143-2144 Página en nih.gov
4. Asociación Médica Mundial (WMA). Declaración de Helsinki. Enmendado por la 64ª Asamblea General de WMA, Fortaleza, Brasil, octubre de 2013. Archivos WMA, Ferney-Voltaire, Francia. Declaración de WMA de Helsinki – Principios éticos para la investigación médica que involucra a sujetos humanos
5. Confederación Médica Latinoamericana y el Caribe (CONFEMEL). Declaracion de Pachuca Sobre la Revisión de Helsinki. 22 y 23 de noviembre de 2013. (Consultado el 5 de mayo de 2014. Página en confemel.com
6. Hellmann, Fernando, et al. “50º aniversario de la Declaración de Helsinki: se introdujo el estándar doble”. Archivos de investigación médica 45.7 (2014): 600-601.
7. http://www.loc.gov/rr/frd/Milita…
8. Un compañero de la bioética, segunda edición. Helga Kuhse, Peter Singer, editores. Un compañero de bioética; Un compañero de la bioética, segunda edición
9. Faden, Ruth R., Tom L. Beauchamp y Nancy M. King. “Una historia y teoría del consentimiento informado”. (1986).
10. Página en 100.47.5
11. Mudur, Ganapati. “El proyecto de la vacuna contra el virus del papiloma humano despierta controversia en la India”. BMJ 340 (2010).
12. Mudur, Ganapati. “Row entra en erupción por el estudio de la vacuna contra el VPH en 23 000 niñas en India”. BMJ 345 (2012).
13. Sharma, Dinesh C. “Violación de los derechos encontrados en los estudios de vacunas contra el VPH en la India”. The Lancet Oncology 14.11 (2013): e443. Página en thelancet.com
14. Suba, Eric J. y Stephen S. Raab. “La mortalidad por cáncer de cuello uterino en la India”. The Lancet 383.9931 (2014): 1804. Página en thelancet.com
15. Llama a India para una acción legal contra la caridad estadounidense
16. Ensayos clínicos en India: preocupaciones éticas
17. India describe planes para actualizar los procedimientos de ensayos clínicos
18. Terwindt, Carolijn. “El litigio por los derechos de salud impulsa la responsabilidad en los ensayos clínicos en India”. Salud y derechos humanos 16 (2014): 2. Los litigios sobre derechos de salud impulsan la rendición de cuentas en los ensayos clínicos en India
19. LaMontagne, D. Scott y Jacqueline D. Sherris. “Dirigiendo preguntas sobre el proyecto de vacuna contra el VPH en India”. The Lancet Oncology 14.12 (2013): e492. Página en thelancet.com
20. Declaración de PATH: proyecto de demostración de cáncer cervical en India
21. Amicus curiae breve sobre la responsabilidad del actor no estatal en los ensayos clínicos, 22 de noviembre de 2013, presentado ante el Tribunal Supremo de la India por el Centro Europeo de Derechos Constitucionales y Humanos y el Proyecto Essex Empresarial y de Derechos Humanos en Petición por Escrito (Civil) No. 558 de 2012, en archivo con ECCHR.
22. Poongothai, Subramani, y col. “¿Por qué son necesarios los ensayos clínicos en India?” Perspectivas en la investigación clínica 5.2 (2014): 55. ¿Por qué son necesarios los ensayos clínicos en India?

Gracias por la A2A, Kritika Gupta.