¿Cómo determina la secuencia de aminoácidos primaria de forma única la estructura tridimensional de la proteína?

Mientras que algunas proteínas se pliegan espontáneamente en la estructura 3D “correcta” bajo un rango razonablemente amplio de condiciones, esto no es universalmente cierto.

Para dar algunos contraejemplos:

• Muchas proteínas solo adoptan su estructura funcional en entornos muy específicos, por ejemplo, proteínas de membrana
• Algunas proteínas requieren “ayuda” para plegarse de la manera correcta, por ejemplo, por medio de moléculas chaperonas. En su ausencia (por ejemplo, cuando un bioquímico pobre trata de sintetizar la proteína in vitro), no adoptará de manera confiable una estructura funcional, y muy probablemente frustrará cualquier intento de determinación de la estructura.
• Hay una serie de enfermedades asociadas con el mal plegamiento de las proteínas. Si bien esto puede deberse a un cambio en la estructura primaria (por ejemplo, debido a una mutación), también hay ejemplos en los que se produce un plegamiento incorrecto con una estructura primaria correcta. Famoso, este es el caso de las enfermedades de Prion (por ejemplo, “enfermedad de las vacas locas”), en las que una proteína mal plegada puede conferir su propio estado mal plegado a proteínas previamente plegadas correctamente.
• El plegamiento de las proteínas es un proceso relativamente delicado, y para las proteínas más complejas a menudo hay una probabilidad de que se doble mal. Se cree que varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, están asociadas a una acumulación de tales proteínas mal plegadas.

En general, es más probable que las proteínas más pequeñas se doblen “correctamente”, simplemente porque el espacio conformacional es más pequeño. La estructura secundaria (alfa hélices / láminas beta) tiende a ser bastante predecible y estable, y con una proteína pequeña, puede haber solamente una estructura terciaria energéticamente favorable disponible.

Casi por definición, una cadena de aminoácidos tiene una “multitud de conformaciones” disponibles para ella. La pregunta es si alguno de estos presenta un mínimo suficiente de energía local suficiente para evitar que la proteína llegue finalmente al mínimo global. Los programadores algunas veces usan un análogo a este proceso cuando optimizamos mediante “recocido simulado”.

No creo que el problema se resuelva en general, aunque últimamente he visto un gran progreso en diferentes áreas subespecíficas (incluido el muy ingenioso proyecto Folding @ home).

Los factores obvios son las fuerzas atómicas, que incluirían las de los aminoácidos mismos y las moléculas circundantes, por lo que, durante el proceso de plegado, se encuentran moléculas de “chaperona” para evitar interferencias en el proceso (como el choque térmico). proteínas, o HSP70), así como la temperatura.

Los átomos simplemente responden a las fuerzas atómicas de forma instantánea siguiendo el principio de la acción mínima y terminan en una forma determinada. Fácil de decir, muy difícil de calcular.

También es probable que los procesos cuánticos entren en juego al nivel de plegado con diferentes formas que cambian de forma cuántica y no clásica, por lo que tendrías que dar cuenta de eso.

Y la cantidad de cálculos aumenta exponencialmente a medida que solicita mayor precisión del modelo.

Mi intuición me dice que este problema es probablemente similar al problema del vendedor ambulante (si no es peor).

Imagine que mapea los datos de su vendedor ambulante en una serie de cuentas unidas por largos de cuerda: elija dos cuentas y dibuje la burla de cuerda y tendrá la ruta más corta entre esas dos cuentas como la línea que las separa.

Estás realizando el equivalente a “billones” de cálculos en un instante.

Además, no es exacto decir que cada secuencia de aminoácidos tiene un patrón de plegado único (en condiciones biológicas, ver Priones). Pero tendría perfecto sentido que las proteínas que no pueden plegarse y usarse de manera confiable no tiendan a encontrar un gran cantidad de aplicaciones en la naturaleza.

La secuencia de aminoácidos primaria no determina de manera única la estructura tridimensional de una proteína. Como mínimo, la estructura 3D también depende de las condiciones de la solución y el entorno de la proteína. Más al punto, la mayoría de las proteínas tienen un rango de estructuras tridimensionales y a menudo tienen múltiples estructuras discretas que pueden estar o no estrechamente relacionadas.

Me doy cuenta de que muchas fuentes afirman algo en el sentido de que “la secuencia primaria de aminoácidos determina de manera única la estructura tridimensional de las proteínas”. Creo que este es un caso de lenguaje impreciso que conduce a malentendidos. Yo declararía la situación de la siguiente manera.

La secuencia de aminoácidos primaria es responsable de determinar la estructura 3D de la proteína en un ambiente dado. El mecanismo de este proceso sigue siendo un área activa de investigación. Los detalles que se entienden actualmente están significativamente más allá del alcance de una respuesta de Quora.