¿Qué pasa si Mycobacterium tuberculosis evolucionó como un organismo cohabitante dentro del cuerpo humano?

Es eminentemente posible que MTB coevolucione con los humanos. El problema es que la coevolución es difícil de probar.

Primero, algunas técnicas y abreviaturas usadas comúnmente en la genómica de TB (1, 2).
Además, el complejo MTC: Mycobacterium tuberculosis ; incluye Mycobacterium tuberculosis (MTB), M. canettii , M. africanum , M. bovis , M. microti , M. pinnipedii , M. caprae
LSP: polimorfismos de secuencia grande; también llamado deleciones cromosómicas; RD, es decir, regiones de diferencia. El número y la distribución de deleciones ofrecen una firma genómica específica de cepa de TB utilizada para construir mapas de relaciones filogenéticas.
WGS: Secuenciación del genoma completo

¿Es posible demostrar la coevolución humana-MTB?
¿Por qué la coevolución es difícil de probar? Según Woolhouse (3), al menos tres condiciones son necesarias para la coevolución

• Los rasgos relevantes deben variar tanto en el huésped como en el patógeno. Por ejemplo, resistencia e infectividad.
• Tales rasgos deberían tener efectos recíprocos sobre la aptitud de las poblaciones de huéspedes y patógenos.
• La combinación de genotipos de huésped-patógeno determina el resultado de sus interacciones.

Suena lógico y razonable, ¿no? Sin embargo, no es tan simple en el caso de la tuberculosis. ¿Por qué?

• La TB carece de factores de virulencia clásicos, por ejemplo, toxinas.
• Por un lado, los enfoques moleculares están comenzando a revelar el funcionamiento interno de la TB en términos de lo que ayuda a establecer infecciones exitosas y lo que no, pero se están evaluando en gran medida en estudios de modelos de ratones irrelevantes.
• OTOH, el lado anfitrión de la ecuación sigue siendo en gran medida una pizarra en blanco, especialmente el lado humano.
• ¿Qué es una respuesta inmune humana efectiva contra la TB? No se conoce, por lo que los rasgos de aptitud humana relevantes para la resistencia a la enfermedad de TB siguen siendo desconocidos.
• Como resultado, los estudios de virulencia de TB son un abundante marasmo de literatura que sirve para confundir y distraer.

Los patrones geográficos podrían proporcionar evidencia indirecta. En particular, las variantes de patógenos y hospedadores que coexisten en regiones geográficas particulares sugieren una adaptación local (4). Antes de llegar a los patrones geográficos de MTB, examinemos los jugadores y sus características definitorias, y los problemas no resueltos de los estudios evolutivos de TB.

El complejo Mycobacterium tuberculosis (MTC)

• Cada especie de MTC se comporta como un ecotipo, es decir, tiene una especie hospedadora de mamífero preferida (5).
• Tiene más del 99,9% de similitud de nucleótidos (6)
• Secuencia de ARNr 16S idéntica (7).
• Poca o ninguna evidencia de transferencia horizontal de genes (HGT) en curso entre los miembros actuales de MTC (8).
• Por lo tanto, el MTC se interpretó como patógenos relativamente jóvenes, progenie clonal de una cepa ancestral que sufrió un cuello de botella evolutivo hace unos 20000 a 35000 años (9).
• MTC presumiblemente evolucionó a partir de M. prototuberculosis . Lo que nos lleva a M. canetii , que se supone que es la progenie existente (sobreviviente) de M. prototuberculosis .

Mycobacterium canetti

• Georges Canetti lo aisló por primera vez en 1969 de un agricultor francés de 20 años que padecía tuberculosis pulmonar (10).
• Aislado de pacientes que viven o presuntamente infectados en el este de África.
• <100 cepas identificadas hasta el momento.
• Todos de humanos con enfermedad de TB, principalmente de África Oriental.
• Sorprendente diferencia morfológica en cultivo, más lisa que rugosa, característica de MTB.
• Genes de mantenimiento de mosaico, con segmentos individuales encontrados en miembros de MTC, sugiriendo HGT en especies ancestrales de MTC (11, 12)
• En un estudio de comparación, 5 cepas de M. canetti crecieron de 2 a 3 veces más rápido tanto in vitro como en ratón, pero persistieron mal en los tejidos de ratón (13) en comparación con las cepas de MTB estándar, lo que sugiere que son menos patógenas.

¿Cuál fue primero, TB humana o de vaca?
Hasta la década de 1990, se suponía que la TB humana era un subproducto de la domesticación animal, específicamente ganado, como en un salto de la vaca TB ( M. bovis ) a humano (MTB). ¿Por qué? Dos razones.

• Uno, la identificación arqueológica de las deformidades similares a la tuberculosis extrapulmonar en restos esqueléticos egipcios. La tuberculosis extrapulmonar es común en humanos infectados con M. bovis .
• Dos, M. bovis es un generalista con un rango de hospederos más amplio que el ganado. MTB es un especialista, infectando principalmente a humanos.

Por lo tanto, durante un tiempo la narración predominante fue que M. bovis se extendió a los humanos a partir de animales con la domesticación de animales por el hombre en la era neolítica (14), es decir, el generalista M. bovis evolucionó hacia la MTB especializada.
Sin embargo, el análisis completo del genoma mostró que el MTB es más antiguo que M. bovis (15).

• M. bovis ha perdido varios genes todavía presentes en todos los otros linajes de MTC.
• El genoma de M. bovis es ~ 60000 pb más pequeño que el genoma de MTB (16).
• M. bovis no contiene ningún gen único.
• La genómica comparativa muestra que las cepas de MTB animales están relacionadas con la MTB que causa enfermedades humanas (9, 17).
• Las cepas de MTB asociadas a epidemias importantes como las cepas “Beijing” y “Haarlem” comparten la deleción de TbD1, ausente en M. africanum , el vecino filogenético más cercano de MTB, así como en M. bovis .
• En cambio, las cepas de MTC animales como M. bovis y M. africanum comparten la delección RD9, ausente en las cepas de MTB.
• Las cepas de MTB animales se agrupan juntas, mientras que las cepas humanas de MTB representan diferentes poblaciones humanas (18, 19, 20).
• MTB es clonal, incapaz de reparar deleciones genómicas por recombinación.
• M. bovis rara vez se encuentra en el registro arqueológico (1), que se encuentra solo en un grupo de la Edad de Hierro (siglo IV a. C. al siglo IV d. De JC) restos que consta de humanos y sus animales (21).
• Por lo tanto, M. bovis ahora se supone que proviene de una especie familiar con un genoma mayor (22, 23, 24).

Por estos motivos, ahora se supone que M. bovis y MTB han evolucionado independientemente (ver más abajo).

Limitaciones de la paleoepidemiología, la patología, la microbiología en la reconstrucción de la historia de la tuberculosis humana

• La TB no produce toxinas, factores de virulencia clásicos.
• Los factores de virulencia típicamente ayudan a que un patógeno transmita de humano a humano.
• La tuberculosis pulmonar y las siguientes cavidades pulmonares le dan a MTB la mejor oportunidad para la transmisión de humano a humano.
• Conexión a los estudios paleo? Los tejidos blandos se degradan rápidamente y generalmente no están disponibles para estudios paleológicos, excepto en el caso de algunas momias. Con los tejidos blandos desaparecidos, ¿qué queda para el análisis? Hueso.
• Sin embargo, la tuberculosis ósea, al igual que otras TB extrapulmonares, tiene dos limitaciones principales para reconstruir la historia de la tuberculosis humana
• Una, la tuberculosis ósea constituye menos del 5% de la TB total, es decir, proporciona una ventana a una pequeña, quizás irrelevante, franja de interacciones históricas de TB humano.
• En segundo lugar, la TB ósea reduce, en lugar de maximizar, la transmisión de humano a humano, un callejón sin salida evolutivo para la tuberculosis.

La relevancia biológica de las antiguas cepas de TB identificadas en los huesos humanos antiguos es, por lo tanto, una pregunta abierta, un punto a menudo pasado por alto / minimizado / ignorado.

Las antiguas cepas de TB identificadas en restos humanos antiguos son en cambio relevantes como un registro arqueológico de cepas de MTC.

• Por ejemplo, las cepas de TB en restos egipcios antiguos incluyen aquellas sin la deleción de TbD1 (25). Hoy tales cepas, supuestas reliquias antiguas del linaje MTB, están restringidas al Lejano Oriente alrededor de la Cuenca del Pacífico.
• En la actualidad, la cepa de TB más extendida está eliminada en TbD1.
• Se han encontrado TB con deleción de TbD1 en restos de 9000 años de antigüedad en el yacimiento neolítico de pre-cerámica de Atlit-Yam en el Mediterráneo oriental (26).

La hipótesis evolutiva del cuello de botella para la tuberculosis

• Las cepas ancestrales de TB tenían amplias transferencias de genes horizontales (HGT).
• Luego vino un cuello de botella propuesto, ~ 35000 años atrás (ver abajo).
• Después del cuello de botella, las cepas MTC parecen seguir un patrón evolutivo lineal con deleciones clonales clave (1, 14).
• Sin embargo, el MTC más antiguo se encontró en el hueso craneal frontal de un fósil de 500,000 Homo erectus excavado en Turquía (27).
• Por lo tanto, llegamos a la controvertida noción actual de que el progenitor de TB es anterior a los humanos modernos.
• La tuberculosis ancestral, M.prototuberculosis, se especula que surgió hace 3 millones de años.

Los linajes actuales de TB y cómo evolucionaron. África es el origen más probable para MTB por seguir razones

• Todos los linajes principales de MTC se han encontrado en África (18, 23 ).
• Presencia única de M. canetti y otros bacilos de TB lisos.

Lo que M. africanum podría enseñar sobre la coevolución humana-MTB

• M. africanum causa ~ 50% de TB humana en África Occidental.
• Ningún reservorio animal identificado hasta el momento.
• Los contactos de M. africanum son mucho menos propensos a desarrollar una enfermedad activa en comparación con los contactos de MTB (28), aunque ambos se transmiten igualmente bien a los contactos.
• Millones de africanos occidentales fueron llevados por la fuerza a las Américas durante la esclavitud y, sin embargo, M. africanum nunca se estableció en las Américas. ¿Por qué? ¿Competido por MTB (29)?
• El polimorfismo IRGM-261TT en Ghana protege contra la MTB euroamericana pero no contra M.africanum (30).

¿Es M. africanum una pista falsa o el humano observado, M. Africanum, un indicador dinámico de la co-evolución de MTB? Una pregunta abierta en la actualidad, pero en la que los datos convincentes (véase más arriba) sugieren lo último, y no lo primero.

Cómo se relaciona la virulencia de TB con la adaptación conjunta de la TB humana

• ¿Cuál es el propósito de la virulencia? Para maximizar la transmisión del patógeno.
• ¿Cómo se define la virulencia? La infección del patógeno reduce la aptitud del anfitrión.
• La tuberculosis presenta dos problemas principales para la definición de virulencia.
• Una, la enfermedad de la tuberculosis varía desde la tuberculosis pulmonar, la forma más común de la meningitis tuberculosa y la tuberculosis extrapulmonar. ¿Qué tipo de enfermedad maximiza la transmisión de humano a humano? Los datos desde los estudios clásicos de Koch y Canetti (31) sugieren que la transmisión está relacionada con las cavidades pulmonares (32), por la sencilla razón de que la necrosis caseificante en el centro de los granulomas tuberculosos pulmonares es el caldo de cultivo óptimo para el bacilo tuberculoso. alcanzan hasta mil millones en una sola cavidad. Por lo tanto, las tasas rápidas de progresión de la enfermedad pueden no ser necesariamente en beneficio de la tuberculosis. Por ejemplo, la meningitis por TB mata más rápidamente que la TB pulmonar, por lo que una cepa de TB asociada con la primera se consideraría más virulenta, pero tales cepas pueden no transmitirse de manera más eficiente.
• Dos, la TB carece de factores de virulencia clásicos (toxinas), por lo que la virulencia de la cepa TB se define utilizando una variedad de modelos animales, que van desde passables (conejo) hasta completamente inadecuados (ratón).
• 
• Los estudios de virulencia de TB se centran principalmente en las tasas de crecimiento bacteriano y la cuantificación, y la liberación de citoquinas en la célula huésped.
• Los estudios con modelos animales también usan una variedad de rutas de infección, dosis y cepas de TB.
• Los estudios en humanos in vitro agregan otras variables. Algunos usan sangre entera, otros PBMC (células mononucleares de sangre periférica), y otros, monocitos derivados de sangre (seleccionados al dirigirse a la molécula de superficie CD14; dicha selección en sí misma es capaz de modular las respuestas de las células).
• Las comparaciones de las diferencias de virulencia de la cepa de TB a través de tales estudios? Manzanas y naranjas.
• ¿Extrapolación de tales estudios a la propensión a la transmisión de humano a humano? También manzanas y naranjas.
• De vuelta en el planeta tierra, ¿cómo se mide la virulencia de TB en humanos (o debería serlo)?
• Probabilidad y tasa de progresión de la enfermedad.
• Tipo de enfermedad tuberculosa (pulmonar> meningitis tuberculosa = TB extrapulmonar para transmisibilidad).
• # de bacilos de TB en el esputo, presencia y # de cavidades pulmonares.
• Durante la enfermedad de TB activa, los pacientes son móviles y no necesitan asistencia respiratoria porque la enfermedad generalmente se limita a un lóbulo de un pulmón (33). La enfermedad crónica de bajo grado y la tos a largo plazo sin patología potencialmente mortal es, por lo tanto, el resultado adaptativo más óptimo para la MTB, es decir, la capacidad para la propagación de humano a humano.

Por lo tanto, la mayoría de los estudios modernos de TB se ven obstaculizados debido a que sus mediciones de virulencia no evalúan el potencial de transmisión .

• La inmunidad contra la TB y la inmunidad humana contra la tuberculosis ofrece pistas convincentes para la coevolución (33).
• La mayoría de los patógenos se especializan en el escape inmune a través de alguna forma de variación antigénica, es decir, el cambio de la secuencia de antígenos (proteína) que son objetivos de las respuestas inmunes. MTB hace lo opuesto.
• Los antígenos MTB que son objetivos de las células T humanas son los productos de los genes MTB más conservados e invariantes (34). En lugar de evadir las respuestas inmunes, MTB parece aguijonearlos, similar a ondear una bandera roja en un toro. O lo hace?
• La coinfección por VIH / SIDA es un experimento natural que también revela la adaptación conjunta de la TB humana (35). ¿Cómo? El VIH / SIDA culmina en respuestas inmunitarias dañadas. La lógica dicta que los pacientes con tuberculosis infectados con el VIH deberían ser más contagiosos, sin embargo, son menos (36).
• Menos del 1% de las personas infectadas con TB proceden a la enfermedad activa y la muerte, sin embargo, los humanos infectados con TB son miles de millones, la gran mayoría de los cuales nunca desarrollan la enfermedad activa de TB.
• Antiguos compañeros de viaje, ¿podría el estado óptimo de la TB humana ser un entente, la TB el acicate, la respuesta inmune humana el músculo? La respuesta adecuada significa daño tisular y eliminación de TB, y la TB usa la respuesta inmune apropiada del ser humano para aprender a mantenerse dentro de los límites, significando un estado latente dentro del pulmón, a excepción de una pequeña perturbación de vez en cuando para que la TB se propague a través de la tos. .
• ¿Podría el transporte TB ofrecer ventajas selectivas a los transportistas humanos? (37) ¿Quizás proteger contra la malaria / CMV, por ejemplo?
• ¿Qué pasa con los portadores de TB que pasan a la enfermedad activa? ¿Daño colateral de la negociación evolutiva de tuberculosis humana? Después de todos los acuerdos evolutivos se necesitan compensaciones para las partes involucradas.
• La última palabra es para los humanos. El incumplimiento de la terapia antibiótica antituberculosa multidrogas es hoy en día un factor desencadenante, no disruptivo, del consenso humano-TB. Nada nuevo allí. Después de todo, la agencia humana asociada con la Revolución Industrial y sus conglomerados humanos humanos terriblemente antihigiénicos y atormentadores perturbaron el antiguo equilibrio humano-TB, impulsando las epidemias de TB de los siglos XIX y XX.

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