Ensillados con un modelo animal inapropiado, poco predictivo y una investigación básica relativamente escasa en lesiones humanas de EM (esclerosis múltiple) , los objetivos antigénicos de respuestas de células T y B de MS humanas siguen estando poco identificados. Tal paisaje es un terreno baldío para las perspectivas de terapias de EM más específicas, dirigidas y presumiblemente más efectivas en el futuro cercano.
El estriol y la vitamina D entraron en escena debido a los sólidos datos epidemiológicos que muestran una conexión entre el embarazo y la exposición al sol, respectivamente.
Perspectivas para el estriol y la vitamina D como Rx para la EM: abiertos y actualmente poco claros
Las tasas de recaída de la EM se reducen en> 70% en el último trimestre del embarazo (1). Es entonces cuando las concentraciones de estrógeno y progesterona son más altas, y cuando el estriol, un estrógeno específico del embarazo fabricado por las células de la placenta, también alcanza su mayor concentración. Un reciente ensayo aleatorizado, controlado con placebo de fase II de 164 pacientes mostró que el acetato de estriol más glatiramer podría reducir las tasas de recaída y fue bien tolerado durante 24 meses (2). No se sabe si tales resultados conducirían a su inclusión como MS Rx aceptable en los próximos 5 a 10 años, ya que aún no hay mucha más información clínica con estriol. Inicio – ClinicalTrials.gov actualmente enumera solo 2 estudios activos (3).
Desde el año 2000, varios grandes estudios epidemiológicos encontraron sistemáticamente asociación entre niveles más altos de exposición al sol, mayores niveles de vitamina D o ingesta con menor riesgo de EM (4, 5, 6). ¿Los suplementos de vitamina D reducen / revierten los síntomas de la EM? Una revisión Cochrane de 2010 concluyó que los datos eran demasiado conflictivos (7). O los ensayos eran demasiado pequeños, es decir, no tenían suficiente energía, o usaban dosis insuficientes de vitamina D o no eran aleatorizados. Desde entonces, un pequeño estudio piloto (n = 30) mostró altas dosis de vitamina D (semanalmente 50,000 UI de vitamina D3 durante 12 meses) podría disminuir la progresión de la neuritis óptica a EM (8), y muchos otros ensayos están en diversas etapas de finalización, un total de 30 para ser precisos según Home – ClinicalTrials.gov (9). Entonces, después de obtener una promesa cada vez mayor en los últimos 15 años, el destino de la vitamina D como MS Rx está muy en el aire.
Problema principal con la investigación básica de MS: el modelo animal inapropiado domina a expensas de una mejor investigación humana.
¿Los frijoles crudos pueden matar al humano adulto?
¿Me pueden ayudar a hacer un cuadro de dieta para aumentar de peso?
¿Se puede extraer óxido de calcio de cáscaras de huevo?
Si todos los humanos se volvieran veganos, ¿se reducirían nuestros cerebros por falta de proteína?
Si yo fuera una agencia financiadora / financiadora, dejaría de financiar la investigación básica de EM que utiliza el modelo completamente innecesario e irrelevante de ratón / animal, encefalomielitis autoinmune experimental. Inducida por la inyección de mezcal de proteínas derivadas de nervios más adyuvante, la patología característica de la EAE de roedores (panencefalitis inflamatoria y desmielinización de los nervios periféricos relativamente escasa) ni siquiera recapitula la patología MS básica, que es principalmente un sistema nervioso central (SNC) enfermedad (10), donde la desmielinización del SNC es una característica cardinal. En cuanto a la forma en que los científicos puntúan el grado de movilidad / parálisis en estos modelos, menos se dice que mejor. El sistema de puntaje no solo es subjetivo, no es objetivo, el mismo laboratorio tiene la propensión a “interpretar” el mismo sistema de puntuación de manera diferente en diferentes estudios. ¿Resultado? Miles de documentos con resultados totalmente dudosos. Desafortunadamente, en las últimas décadas EAE se ha convertido en el pilar de la investigación básica de EM . Las posibilidades más relevantes de Rx solo aparecerán si cambiamos el status quo de este modelo animal terriblemente inapropiado.
Para colmo de una situación tan lamentable, es irritante que después de tanta investigación y tanto gasto de investigación, todavía no sepamos categóricamente qué antígenos son el blanco de respuestas inmunes patógenas en la EM humana. Existe una gran necesidad de financiar más investigación básica sobre la enfermedad humana en sí misma, particularmente en un biorepositorio exhaustivo de EM para identificar dianas antigénicas de células T y B humanas específicas de MS. Un biorepositorio de tejidos lesionados de pacientes con EM sería un primer paso necesario.
Las inmunoterapias orales y la fototerapia pueden ofrecer opciones Rx más efectivas y más efectivas
Si conociéramos los antígenos dirigidos por las respuestas inmunes anti-humanos de la EM, abriría la puerta para una inmunoterapia más dirigida a la inmunoterapia contra el cáncer y la alergia. Hablando de inmunoterapia de la alergia, una de las terapias más innovadoras y más baratas para intentar sería simplemente alimentar a los pacientes versiones purificadas de los antígenos dirigidos por la respuesta inmune anti-MS patógena, un esfuerzo para cambiar la clase de respuesta inmune de patógena hacia un proceso no patógeno, llamado tolerancia oral . En la última década y media, una variación de este enfoque se ha convertido en una terapia de bajo costo pero extremadamente efectiva para muchos tipos de alergias (inmunoterapia con alergenos). Inmunológicamente, se puede argumentar que este enfoque podría funcionar también en la EM y en otras enfermedades autoinmunes.
Actualmente, la terapia de primera línea para EM incluye interferón-beta, acetato de glatiramer, azatioprina, fingolimod, fumarato de dimetilo, mientras que la segunda línea incluye anticuerpos monoclonales (mAb), natalizumab, rituximab. Alemtuzumab, ocrelizumab, laquinimod, estatinas están esperando en las alas. Todos son relativamente inespecíficos y solo parcialmente eficaces contra las recaídas y la discapacidad acumulada.
Mientras tanto, un enfoque más efectivo para obtener el efecto de “vitamina D” sería usar fototerapia UVB en su lugar. Años de epidemiología claramente implican un papel para la exposición al sol o la exposición a UV-B. Los factores genéticos respaldan un papel biológicamente plausible para los genes relacionados con la vitamina D en la EM (11, 12, 13, 14, 15, 16). Sin embargo, la suplementación directa con vitamina D demostró ser una mezcla, y no arrojó los resultados esperados de una bala mágica (17). ¿Tal vez el acercamiento de la exposición al sol a la vitamina D deja fuera otros factores que juegan papeles importantes? Si es así, estarían ampliamente cubiertos por la fototerapia UVB. De hecho, estudios recientes muestran que la fototerapia con UVB a 5X por semana durante 6 semanas podría inducir niveles más altos de vitamina D y mejorar el bienestar (18). Desafortunadamente, no hay un efecto sobre la tasa de recaída de la EM o el puntaje de discapacidad. Inicio – ClinicalTrials.gov actualmente enumera 30 ensayos activos de vitamina D en EM (9) pero solo 13 para fototerapia (19). De hecho, muchos de estos ensayos ni siquiera se enfocan principalmente en la fototerapia. Más bien, es una idea de último momento. Es una pena porque esta terapia merece un análisis más detallado. Es de bajo costo y más amplio que la vitamina D. Si pudiera mejorar, incluso revertir, algunos síntomas de la EM, el esfuerzo de investigación bien valdría la pena.
Desafortunadamente, esfuerzos como la tolerancia oral y la fototerapia requieren liberarse del dominio absoluto del dogma actual que domina tanto a los investigadores de EM como a sus financiadores, el dogma que consiste en un modelo animal extraño y terapias que son costosas, no específicas y en gran medida paliativas. Esta seguirá siendo la situación hasta que el esfuerzo se enfoque más útilmente en la identificación de antígenos diana en la EM humana, una delineación más cuidadosa de la enfermedad, específicamente subconjuntos de enfermedades y sus bases genéticas.
Bibliografía
1. Confavreux, Christian, et al. “Tasa de recaída relacionada con el embarazo en la esclerosis múltiple”. New England Journal of Medicine 339.5 (1998): 285-291. https://www.researchgate.net/pro…
2. Voskuhl, Rhonda R., y col. “Estriol combinado con acetato de glatiramer para mujeres con esclerosis múltiple remitente-recidivante: un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2”. The Lancet Neurology 15.1 (2016): 35-46.
3. esclerosis múltiple – Enumerar resultados – ClinicalTrials.gov
4. Duan, Shurong, et al. “El estado de la vitamina D y el riesgo de esclerosis múltiple: una revisión sistemática y metanálisis”. Letras de Neurociencia 570 (2014): 108-113.
5. Theodoratou, Evropi, y col. “Vitamina D y resultados de salud múltiples: revisión general de revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios observacionales y ensayos aleatorizados”. Bmj 348 (2014): g2035. http://www.bmj.com/content/bmj/3…
6. Simpson, Steve, Bruce V. Taylor e Ingrid Van der Mei. “El papel de la epidemiología en la investigación de la EM: éxitos pasados, desafíos actuales y potencial futuro”. Multiple Sclerosis Journal 21.8 (2015): 969-977.
7. Jagannath, Vanitha A., y col. “Vitamina D para el tratamiento de la esclerosis múltiple”. Cochrane Database Syst Rev 12 (2010). https://www.researchgate.net/pro…
8. Derakhshandi, Hajar, et al. “Efecto preventivo de la administración de suplementos de vitamina D3 en la conversión de la neuritis óptica a la esclerosis múltiple clínicamente definida: un ensayo clínico piloto doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo”. Acta neurologica Belgica 113.3 (2013): 257-263
9. Búsqueda de: vitamina D
10. Hauser, Stephen L. “The Charcot Lecture | Beating MS: Una historia de células B, con giros y vueltas”. Multiple Sclerosis Journal (2014): 1352458514561911. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
11. Simon, K. Claire, y col. “Polimorfismos en el metabolismo de la vitamina D relacionados con los genes y el riesgo de esclerosis múltiple”. Multiple Sclerosis 16.2 (2010): 133-138. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
12. Bahlo, Melanie, et al. “El estudio de asociación del genoma identifica nuevos loci de susceptibilidad a la esclerosis múltiple en los cromosomas 12 y 20.” Nature Genetics 41.7 (2009): 824-828.
13. Smolders, Joost, et al. “La relevancia de los polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D para la investigación de la vitamina D en la esclerosis múltiple”. Revisiones de autoinmunidad 8.7 (2009): 621-626.
14. Ramasamy, Adaikalavan, et al. “La evidencia genética de un papel patogénico para la enzima metabolizadora de la vitamina D3 CYP24A1 en la esclerosis múltiple”. Esclerosis múltiple y trastornos relacionados 3.2 (2014): 211-219. http://ac.els-cdn.com/S221103481…
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16. Oksenberg, Jorge R., y Sergio E. Baranzini. “Genética de la esclerosis múltiple: ¿está el vaso medio lleno o medio vacío?” Nature Reviews Neurology 6.8 (2010): 429-437. http://zider.free.fr/papers/Pape…
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19. esclerosis múltiple – Resultados de la lista – ClinicalTrials.gov
Gracias por la A2A, Paulo “PC” Cunha.
