¿Cuáles son los roles de las proteínas no estructurales 1 en flavivirus?

No sabía esto hasta que comencé a investigar, pero, al parecer, un montón. NS1 se encuentra principalmente como un dímero intracelular o como una lipoproteína hexamérica secretada. Ha sido implicado en una gran cantidad de procesos diferentes, desde la replicación viral hasta la evasión inmune. Trataré de mencionar algunos de ellos *:

• Es fundamental para la replicación viral, aunque no está claro exactamente cómo. Los estudios de inmunolocalización han demostrado que se localiza con dsRNA y el complejo de replicación. [1] Puede interactuar físicamente con NS4B de alguna manera. [2]
• En su forma soluble, NS1 promueve la escisión de C4 en C4b formando complejos con C1s / proC1, inhibiendo tanto las vías de complemento clásicas como de lectina, ya que C4b se hidroliza fácilmente. NS1 también puede inhibir las vías clásica / lectina después de que C4b se adhiere a las superficies celulares mediante el reclutamiento de C4BP. [3] Esta estrategia de evasión inmune se ha visto anteriormente en bacterias (y algunas otras cosas aparentemente). Aquí hay un diagrama del modelo propuesto:

fuente: Avirutnan et al. 2012

• West Nile NS1 puede inhibir la vía alternativa de activación del complemento al unirse a una de sus proteínas reguladoras, el factor H. [4]
• Imita algunos antígenos de células endoteliales y anticuerpos creados contra el dengue NS1 de reacción cruzada con células endoteliales. [5] Se cree que los autoanticuerpos generados durante la infección son responsables de una variedad de síntomas. Los autoanticuerpos contra el dengue NS1 también han demostrado atacar las plaquetas e inhibir su función. [6]
• Supuestamente, muchas otras cosas … Todas estas funciones lo han convertido en un objetivo de drogas prometedor. [7]

NS1 también tiene una estructura de aspecto realmente genial que me hace desear haber entendido realmente la biología estructural. [8] Tiene un dominio “ala” que es estructuralmente similar al RIG-I y al MDA5. Sería genial si esto terminara por antagonizar la respuesta inmune a través de algún tipo de mímica (aunque los autores parecen sugerir que esto es realmente poco probable por algunas razones). También tiene otras características geniales. Me gustó mucho esta “perspectiva” de la estructura de cristal y definitivamente recomiendo verificarla si tiene unos minutos: Desentrañar un Flavivirus Enigma.

* En su mayor parte, los estudios de flavivirus NS1 parecen realizarse con el virus del Nilo occidental, el dengue o el virus de la encefalitis japonesa. Traté de señalar específicamente cuál se usaba, pero las personas parecen generalizar los resultados de uno solo para los demás, por lo que probablemente no sea importante en qué contexto se mira (al menos en algún nivel). Solo sentí que era bueno señalar con todo lo que sucedía con Zika últimamente.

Notas a pie de página

[1] La proteína flavivirus NS1: biología molecular y estructural, inmunología, papel en la patogénesis y aplicación como biomarcador de diagnóstico

[2] Evidencia de una interacción genética y física entre las proteínas no estructurales NS1 y NS4B que modula la replicación del virus del Nilo occidental

[3] La unión de la Proteína no estructural de Flavivirus NS1 a C4b La proteína de unión modula la activación del complemento

[4] La proteína no estructural NS1 del virus del Nilo Occidental inhibe la activación del complemento uniendo el factor de proteína reguladora H

[5] Mimetismo molecular del antígeno de las células endoteliales humanas por autoanticuerpos contra la proteína no estructural 1 del virus del dengue

[6] Los anticuerpos de la proteína 1 no estructural contra el virus del dengue reconocen la proteína disulfuro isomerasa en las plaquetas e inhiben la agregación plaquetaria.

[7] Las muchas caras de la proteína flavivirus NS1 ofrecen una multitud de opciones para el diseño de inhibidores

[8] Las estructuras de Flavivirus NS1 revelan superficies para asociaciones con membranas y el sistema inmune